速心面综合征；VCFS
染色体22q11.2缺失综合征
VCF综合征
SHPRINTZEN VCF 综合征
腭心面综合征（VCFS）和迪乔治综合征（DGS）；188400）是由染色体 22q11.2 的 1.5 至 3.0 Mb 半合子缺失引起的。TBX1 基因（602054）的单倍体不足尤其是造成大多数身体畸形的原因。有证据表明 TBX1 基因的点突变也会导致这种疾病。
▼ 临床特征
尽管在大多数患者中导致该综合征的染色体缺失具有一致性，但 del22q11 综合征与高度可变的表型相关。
Shprintzen 等人（1981）报告了 39 名患有以下常见特征的综合征的患者：腭裂、心脏异常、典型面容和学习障碍。不太常见的特征包括小头畸形、智力低下、身材矮小、手和指趾细长、轻微耳廓异常和腹股沟疝。皮埃尔·罗宾综合征出现在 4 例中。心脏畸形最常见的是室间隔缺损。在研究组中，母亲和女儿受影响 2 例，母亲和儿子 1 例，母亲和女儿和儿子 1 例。
Fitch（1983）在一名受影响的 6 岁女孩（表亲父母的后代）身上发现了带有曲折血管的小视盘。
Wraith et al.（1985）报道了一名患有前脑无裂畸形和法洛四联症的男婴在 32 天时死亡。母亲有同样的心脏病变，法洛四联症（12岁时通过手术完全矫正），以及导致鼻音的大粘膜下腭裂。她的脸被认为是典型的 VCF 综合征：突出的管状鼻子、狭窄的睑裂和略微后缩的下颌骨。她有轻度弱智。另一名女性儿童可能受到影响。作者建议，法洛四联症与前脑畸形的关联应促使人们在亲属中寻找 VCF 综合征的体征。
Shprintzen等（1985）声称VCFS是最常见的腭裂综合征，占其中心出现的腭裂儿童的8.1%。在所有病例中都发现了以抽象、阅读理解和数学困难为特征的学习障碍，以及典型的面部畸形。82% 的人发现心脏异常。扁柏发生率为85%。70% 的患者存在眼部异常，包括视网膜血管迂曲、视盘小、后胚胎毒素或双侧白内障。需要治疗的新生儿低钙血症发生率几乎为 13%。大多数情况下通过鼻咽镜检查发现淋巴组织较小或缺失。大多数患者频繁感染，并发现T淋巴细胞功能障碍。男性至男性的遗传建立了常染色体显性遗传。
Beemer 等人（1986）对早期报告中提到的视网膜血管明显弯曲进行了评论。
Meinecke et al.（1986）报道了8例VCF综合征患者；散发病例3例，另外5例发生在2个家庭。作者得出的结论是，心血管异常和腭裂的发生率被错误地估计为很高，分别为 98% 和 82%，因为患者是在心脏或腭裂诊所确诊的。他们的 8 名患者主要通过面部畸形模式进行诊断，这 8 名患者中分别只有 2 名和 4 名患有唇裂和心脏缺陷。此外，之前出版物中所有病例中提到的精神发育迟滞在这 8 名患者中均不存在。他们怀疑，由于某些家族成员中的轻度表达，新突变的发生率可能不像之前假设的那么高。
Williams等人（1987）在超过五分之四的VCF综合征患者中发现了腺样体先天性发育不全的证据。他们认为，这一特征导致了患有这种疾病的人出现鼻音过多的现象，因为正常情况下，说话时腭咽闭合是由腺样体帮助的。
Lipson等（1991）报道了38例，其中2例为家族性病例。他们强调了鼻音过多和腭咽功能不全的诊断和治疗经常被延误。其中 7 例存在明显的腭裂，15 例存在粘膜下裂。16 例存在先天性心脏病。除 1 例外，所有病例均存在腭咽闭合不全；除 6 例外，所有病例均进行了咽部成形术，所有这些病例均取得良好效果。Lipson 等人（1991）发表的照片显示了主要面部特征：杏仁状睑裂、鼻翼缺陷、大龄儿童的球根状鼻尖、肌病面容和张开的小嘴。鼻音过多往往是引起孩子们注意的发现。
Goldberg 等人（1993）在 120 名患者的基础上回顾了腭心面综合征的全谱。90%或更多的患者存在学习障碍、腭裂和咽肌张力低下；82% 出现心脏异常；纤细的手和指趾占63%；颈内动脉内侧移位25%；23% 发生脐疝；10% 的男性患有尿道下裂。
Nickel等人（1994）报道了3例患有脑膜脊髓膨出、先天性心脏缺陷和22q11缺失的患者。其中两名儿童临床诊断为 VCFS；两人都患有双裂悬雍垂。第三个孩子有迪乔治序列。
Scire等人（1994）报告了2名青春期男性的临床特征，表明22q11缺失的主要表现可能是继发于甲状旁腺功能减退症的慢性症状性低钙血症，并伴有癫痫发作和脑钙化。患者没有心脏异常或T细胞缺乏，也没有腭裂，这些特征出现在DiGeorge综合征（188400）和VCFS中。这些患者确实具有 VCFS 的面部特征，尤其是其中一名患者的声音带有鼻音。
Makita等人（1995）报道了另外2例孤立性甲状旁腺功能减退症，他们通过荧光原位杂交证实了22q11缺失。
Kousseff（1984）描述了 3 名同胞患有骶骨脊膜膨出、圆锥干心脏缺陷、单侧肾发育不全（1 名同胞）、耳位低且后角、下颌后缩、颈短、后发际线低等综合征。Kousseff（1984）提出常染色体隐性遗传。Toriello等人（1985）报道了一个类似的孤立病例，并将其命名为库塞夫综合征。Forrester等人（2002）重新研究了Kousseff（1984）报告的家庭，并在先证者、他已故的兄弟和他的父亲中发现了22q11-q13缺失。先证者患有脊柱裂、分流性脑积水、腭裂、身材矮小、认知障碍以及颌心面综合征的典型颅面特征，包括耳位低且发育不良、鼻基宽、鼻翼狭窄和下颌后缩。他的兄弟在 2 周龄时死于脊髓脊膜膨出、脑积水、大血管转位和单侧肾发育不全，他的妹妹在 22 天时死于脊髓脊膜膨出、动脉干、低钙血症以及尸检发现胸腺和肾发育不全。甲状旁腺，与 DiGeorge 异常一致。
Maclean等人（2004）报道了2例库塞夫综合征患者，其中1例有22q11.2缺失，另一例没有。第一个是一名 4 岁女孩，患有骶骨脊髓脊膜膨出、法洛四联症、小头畸形、脑积水、胼胝体发育不全和中度发育迟缓，染色体 22q11.2 FISH 测试正常，未表现出面部畸形。 VCFS的表型。第二例患者为男婴，10日龄死亡，患有大骶骨脊髓脊膜膨出、脑积水、Arnold-Chiari畸形、房间隔缺损、室间隔缺损、B型主动脉弓中断、低钙血症、疑似十二指肠狭窄；FISH 检测显示 22q11.2 微缺失。Maclean等人（2004）得出结论，库塞夫综合征是一种具有遗传异质性的独特临床实体。
Lynch 等人（1995）报道了一名 34 岁男性的病例，他因不明原因的小脑萎缩而接受神经系统评估。根据病史，他患有新生儿低钙血症、房间隔缺损和矫正过的腭裂。体格检查显示腭心面综合征的特征性表现，以及与小脑变性一致的辨距困难和轮换运动障碍。作者对他的头部进行 MRI 扫描，结果显示蚓部和半球小脑萎缩、基底神经节钙化、脑干较小但没有局灶性体积损失，T2 加权图像上有多个白质透明区。白质病变提示轴突缺失、缺血或脱髓鞘。分子细胞遗传学研究显示22q11.2缺失，del（22）（q11.21-q11.23）。该病例是神经退行性疾病与腭心面综合征或迪乔治综合征相关的第一份报告。
Ryan等人（1997）报道了一项欧洲合作研究，涉及558名22q11缺失的患者。在 285 名可获取父母删除状态的患者中，有 204 名患者的父母均未发生删除。在 81 例遗传性缺失中，有 79 例已知有缺失的父母的性别，其中 61 例为母系缺失，18 例为父系缺失。158 名身高和/或体重低于第 50 百分位的患者中，有 131 名获得了生长数据；158 人中有 57 人的身高或体重低于第三百分位数。44 名患者死亡，在可确定死亡年龄的 29 名患者中，16 名患者因先天性心脏病在 1 个月内死亡，25 名患者在 6 个月内死亡。1 人因严重免疫缺陷死亡。338 例患者中，共有 107 例发育正常，但其中 37 例存在言语发育迟缓。在 231 名发育异常的患者中，102 名有轻度发育迟缓，60 名有中度或重度学习困难。研究中的 252 名儿童中有 22 名存在行为或精神问题，其中 2 名患有精神病发作；61 名成年人中有 11 人患有精神疾病，其中 4 人至少有过 1 次精神病发作。记录了 545 名患者的心脏研究，其中 409 名患者有明显的心脏病理学，最常见的是法洛四联症、室间隔缺损、主动脉弓中断、肺动脉闭锁/室间隔缺损和动脉干。496 名患者中，共有 242 名患者存在耳鼻喉异常，其中 72 名患者患有明显的腭裂或粘膜下裂；161 名患者有腭咽闭合不全，无裂隙。在可获得听力数据的 159 名患者中，有 52 名患者听力异常，只有 17 名患者的听力损失类型数据可用，所有患者均为传导性听力损失。136 名患者中，共有 49 名患者出现肾脏异常，其中 23 名患者存在肾脏缺失、发育不良或多囊性，14 名患者出现梗阻性异常，6 名患者出现膀胱输尿管反流。340 名患者中，共有 203 名患者出现低钙血症；该组中有 108 人有癫痫病史，其中 42 人曾继发于低钙血症。大多数低钙血症发生在新生儿期，但有 1 名患者在 18 岁时就诊。218 名患者获得了实验室和临床免疫功能以及胸腺状态。其中只有 4 例被归类为存在严重免疫功能异常。其中 2 例死亡，其中 1 例死亡原因为严重免疫缺陷。548 名患者中，共有 94 名患者出现轻微的骨骼系统异常，548 名患者中，39 名患者出现眼部异常。对10个后代的比较显示，35个孩子中有27个患有比父母更严重的先天性心脏病，35个孩子中有8个具有相同程度的先天性心脏病。17 名儿童中的 9 名发育状况较差，17 名儿童中的 7 名发育状况相同。22 名儿童中有 10 名的腭部异常情况较好，22 名儿童中有 12 名与父母相似。对来自 12 个家庭的 26 名同胞进行的同胞关系比较显示，同胞之间的心脏异常存在相当大的差异，并且大多数情况下发育状况相似。Ryan等人（1997）的结论是，他们研究中的大部分临床结果反映了以前的报告；然而，发现的免疫问题比预期少，而肾脏问题比预期多。Ryan等（1997）因此建议对所有22q11缺失的患者进行腹部超声检查。他们还建议，当发现孩子有基因缺失时，对父母双方进行研究。
Vincent等人（1999）报道了22q11缺失的女性同卵双胞胎的病例。这对双胞胎有共同的 DGS/VCFS 面部特征和免疫缺陷。然而，只有一名在第 5 天死亡的患者患有心脏缺陷，包括主动脉弓中断、室间隔缺损、动脉干和大动脉导管。作者表示，这是关于 22q11 缺失的同卵双胞胎之间心脏状态差异的第四份报告。
Worthington et al.（1997）报道了3例伴有肛门异常的VCFS（2例肛门狭窄，1例覆盖肛门伴会阴瘘），并通过FISH证实了22q11区域的缺失。他们提出了另外一个病例，一名患有临床 VCFS 的儿童，其父亲出生时肛门闭锁，并且可能因 VCFS 导致智力低下；这个家庭已经失去踪迹。
Devriendt等（1997）报道了一例因单侧肾发育不全和对侧多囊性肾发育不良导致的Potter序列女性胎儿。此外，还有子宫和输卵管发育不全（Von Mayer-Rokitansky-Kuster 异常）。父亲具有 VCFS 典型的畸形特征，荧光原位杂交分析证实父亲和胎儿均存在染色体 22q11 缺失。胎儿没有提示 VCFS 的畸形特征，也没有心血管异常。
Sundaram et al.（2007）描述了2例22q11.2缺失患者，子宫缺失且单侧肾发育不全。一名患者还出现轻度发育迟缓、甲状旁腺功能减退和精神症状；另一名患者也患有高腭弓、球状鼻尖、二尖瓣主动脉瓣、身材矮小和原发性闭经。Sundaram et al.（2007）建议将苗勒氏管或子宫/阴道发育不全纳入22q11.2缺失综合征的临床范围。
Van Geet et al.（1998）研究了一个家族，其中所有 3 名 22q11 微缺失和 VCFS 成员都有巨大血小板，且血小板数量轻度减少。然而，通过全血灌注系统中的聚集和胶原粘附测试，血小板功能是正常的。他们研究了其他 35 名 22q11 缺失患者的档案，还发现与心脏对照相比，他们的血小板大小有所增加。此外，它们的血小板大小与血小板数量呈负相关。由于22q11缺失的患者预计是GP1BB基因缺失的杂合子（138720），因此可以认为他们是Bernard-Soulier综合征（231200）的携带者。血小板大小的显着增加可能是 VCFS 临床诊断的阳性预测因子。
Digilio et al.（2001）报告了73名22q11缺失患者的生长参数。一般来说，这些患者的特点是出生后最初几年体重不足，随后几年体重正常化，青春期出现肥胖，10%的患者身材矮小，青少年身高正常，骨龄略有延迟。婴儿期，10%的患者出现小头畸形。
Jawad等人（2001）研究了195名染色体22q11.2缺失综合征患者，发现外周血中T细胞计数减少很常见。正常对照患者随年龄增长而发生的变化模式也出现在染色体 22q11.2 缺失综合征患者中，尽管 T 细胞的下降减弱。自身免疫性疾病常见于大多数年龄组，但疾病类型因年龄而异。感染在老年患者中也很常见，尽管很少危及生命。195 名患者中有 4 名在 1.5 至 6 岁之间发病，有 4 名幼年型类风湿性关节炎；195 名患者中，有 8 名患者出现 1 至 8 岁起病的特发性血小板减少性紫癜；在 195 名样本患者中，各有 1 名患者患有自身免疫性溶血性贫血、牛皮癣、白癜风、炎症性肠病、成人类风湿性关节炎和风湿热伴舞蹈病。
Kawame et al.（2001）报道了5例染色体22q11.2缺失的患者，其年龄在27个月至16岁之间，并提示Graves病可能是该疾病临床谱的一部分。
McElhinney et al.（2001）研究了 29 名被诊断为 6 个月以上染色体 22q11 缺失的患者，以确定心血管异常的发生率。29例患者中11例（38%）发现心血管异常，其中3例有血管环，3例右主动脉弓有头臂动脉镜像分支（无血管环；动脉导管未闭者；见607411），4例左主动脉弓伴异常右锁骨下动脉（无血管环；1 例导管未闭），1 例左上腔静脉引流至冠状窦。所有 3 名患有血管环的患者和 1 名患有动脉导管未闭的患者都需要干预，本研究中的发生率为 14%。
Kessler-Icekson 等人（2002）使用一组 9 个多态性短串联重复标记物，检查了 31 名先天性心脏缺陷患者（21 名法洛四联症患者和 10 名右心室双腔患者）矫正手术后取出的心肌组织。 22q11.2 区域。法洛四联症患者中的 10 名（48%）具有 3 个或更多连续标记的纯合性，表明可能存在 22q11.2 缺失。右心室双腔患者均未出现此发现。
Martin等人（2004）在22q缺失综合征患者中发现了皮纹特征的改变，其中涉及（1）ATD角度和幅度，（2）小鱼际区域径向环的存在，以及（3）波动的不对称性。Martin et al.（2004）指出，前两个特征与其他与低智商相关的遗传综合征中发现的特征相似，而精神分裂症中经常报道高水平的波动不对称性。
Sandrin-Garcia 等人（2002）描述了一个家庭，其中一名患者临床诊断为 VCFS，而他的妹妹有提示性表型。两者均被发现携带母源 22q11.2 缺失。母亲和其他未受影响的亲属没有表现出缺失，这表明母亲具有性腺嵌合体，血细胞中的 DNA 谱正常。
Conway等（2002）描述了一名具有典型VCFS颅面部表现和单侧肺发育不全的儿童。他们认为，患者的肺发育不全与背主动脉弓发育的破坏有关，选择性地干扰肺芽生长，此外，肺发育不全应被视为 22q11.2 缺失畸形谱的一部分。Cunningham et al.（2003）报道了第二例 VCFS 患者，经基因检测 22q11.2 缺失和单侧原发性肺发育不全证实。高分辨率 CT 成像显示左肺发育不良，包括单叶、左支气管、左肺动脉发育不良和左胸壁发育不良，气管和纵隔完全移入左半胸。该患者还因左侧镫骨畸形和半脱位以及左侧下颌骨发育不全而患有先天性传导性听力损失。
Bassett等人（2005）描述了78名患有22q11缺失综合征的成年人的表型特征，并确定了超过5%的患者中存在的43个不同特征。常见特征包括智力障碍（92.3%）、低钙血症（64%）、腭异常（42%）和心血管异常（25.8%）。其他不太常见的特征包括肥胖（35%）、甲状腺功能减退（20.5%）、听力缺陷（28%）、胆石症（19%）、脊柱侧凸（47%）和皮肤异常（严重痤疮，23%；皮脂溢出，35%）。值得注意的是，22.6% 的患者患有精神分裂症。
神经心理学特征
Golding-Kushner 等人（1985）观察到，患有 VCFS 的儿童具有“典型的人格特征”，这些特征被描述为生硬或不适当的情感，并且这些儿童中超过预期的数量在接近青春期时出现了严重的精神疾病。
Shprintzen等（1992）指出精神疾病是青少年或成人VCFS的一个特征。Pulver等（1994）在一项针对VCFS患者及其亲属的初步研究中发现，患者及其亲属中精神病的发生率很高，提示染色体22q上可能存在与精神分裂症相关的基因（见181500）或者该区域的 DNA 重排可能对某些形式的精神分裂症的病因学很重要。
Kok 和 Solman（1995）强调基于计算机的交互式教学对于培养 VCFS 个体的阅读、语言、拼写和计算技能的有用性。
Woodin等人（2001）报道了80名22q11缺失儿童的神经心理学数据的最新发现。受试者的语言智商得分高于非语言智商，语言记忆能力强，注意力、故事记忆、视觉空间记忆、算术表现（相对于其他领域的成就）和心理社会功能方面存在缺陷。
Gothelf 等人（2004）使用耶鲁-布朗强迫量表和半结构化精神病学访谈，研究了 43 名 VCFS 患者的强迫症状。其中14名受试者（32.6%）符合DSM-IV强迫症（OCD；见164230）；在这些患者中，症状在很小的时候就开始出现，并且通常对氟西汀治疗有反应。此外，16名患者（37.2%）患有注意力缺陷多动障碍（ADHD；见143465），7人（16.2%）患有精神障碍。
Gothelf 等人（2004）在 51 名非家族性 VCFS 患者中调查了家族、发育和身体因素与 ADHD 发生的关系。21名患者（41.2%）被诊断为ADHD。ADHD患者的一级亲属中ADHD患病率显着高于无ADHD患者的一级亲属（优势比, 5.9, 95% CI, 1.6-22.1；p = 0.006）。ADHD 和非 ADHD 组的智商得分（总智商、语言智商和表现智商）相似，并且面部畸形、心脏和裂隙异常的平均严重程度相似。Gothelf et al.（2004）提出，VCFS 中的 ADHD 存在遗传因素。
Evers et al.（2006）报道了一名 52 岁男性 22q11.2 缺失。小时候，他表现出学习障碍和行为问题。年轻时，他表现出攻击性爆发、冷漠、模仿、固执和精神病特征，包括妄想和幻觉，需要在精神病院接受长期护理。从那时起，他表现出攻击性行为、退缩期和与痴呆症一致的渐进性认知能力下降，特别是自 36 岁以来。一位受影响的自闭症姐妹也有缺失。
Evers et al.（2009）报道了7名无关的成年患者，其患有22q11.2缺失和认知功能低下。大多数人在年轻时曾出现过精神病发作，随后智力下降。其他可变特征包括偏执、攻击性、情绪波动、破坏性行为、自闭症和痴呆。截至报告发布时，所有人都生活在长期住院护理中。所有人都患有智力障碍，后来发展为更严重的精神疾病，从而在以后的生活中得到了正确的分子诊断。
Butcher等人（2012）使用Vineland适应性行为量表评估了100名患有22q11.2缺失综合征的成年人（46名男性；平均年龄 = 28.8（SD = 9.7）岁），智力范围从平均到临界（57 人）到轻度智力障碍（43 人）。超过 75% 的受试者得分处于功能缺陷范围内。尽管个人、职业和财务人口统计数据证实了普遍的功能障碍，但日常生活技能和就业是相对优势。智商是整体和特定领域适应性功能技能的显着预测因子（p 小于 0.001）。精神分裂症的诊断是整体适应功能、日常生活技能和社交评分的重要预测因素（p 小于 0.05）。值得注意的是，先天性心脏病、情绪/焦虑障碍史、性别和年龄并不是功能的重要预测因素。Butcher et al.（2012）的结论是，尽管成年期的功能障碍主要由认知和精神表型介导，但日常生活和就业活动的相对优势对 22q11.2 患者的服务和长期规划具有重要影响缺失综合症。
Van et al.（2016）在健康人群中研究了小于胎龄（SGA）出生体重（性别和胎龄低于第 3 个百分位）和早产（妊娠小于 37 周）与精神分裂症表达的关系。对 123 名患有 22q11 缺失综合征的成年人进行了特征分析。SGA出生体重（OR = 3.52, 95% CI 1.34-9.22）和早产（OR = 5.38, 95% CI = 1.63-17.75）是22q11.2缺失综合征精神分裂症的显着危险因素，但母亲因素不是。出生 SGA 或早产导致精神分裂症的阳性预测值为 46%；在不存在这两种特征的情况下，阴性预测值为 83%。事后分析表明，这些围产期并发症也与精神分裂症严重程度增加的因素有关。Van等（2016）得出结论，在22q11.2缺失综合征中，胎儿生长和妊娠可能对未来精神分裂症的风险产生临床上显着的影响。
▼ 生化特征
Goodman等人（2000）报道，15名VCF关键区22q11.2缺失的患者中，有8名脯氨酸水平升高，范围为278至849微摩尔/升，而7名则处于51至271微摩尔/升的正常范围内。Goodman等人（2000）提出，高脯氨酸血症（239500）是由于对应到该区域的脯氨酸氧化酶基因（606810）的半合子缺失引起的。Goodman等人（2000）得出结论，血浆脯氨酸水平升高应被视为染色体22q11.2缺失综合征的生化特征，并建议对孤立性高脯氨酸血症患者进行22q11.2微缺失研究。
▼ 诊断
VCFS 是最常见的综合征，以腭异常为主要特征。早期发现 VCFS 的一个可能策略是对所有腭裂（CP）婴儿进行 22q11 缺失的常规筛查。Ruiter 等人（2003）评估了这一策略，而不是仅根据临床怀疑进行测试。在荷兰奈梅亨腭裂颅面中心，他们使用 FISH 常规测试了 58 名患有明显 CP 的新患者的 22q11 缺失。在一名患有明显 CP 的新生儿中发现了一个缺失，但临床上并未怀疑患有 VCFS。根据这项研究和文献，他们估计患有 CP 但没有任何其他 VCFS 症状的儿童中 22q11 缺失的患病率为 99 分之一。他们的结论是，对患有明显 CP 的婴儿进行 22q11 缺失的常规 FISH 检测并不适用。表明，只要保证临床随访。
▼ 细胞遗传学
DiGeorge 综合征和腭心面综合征之间大量的临床重叠表明了病因上的联系。DiGeorge 综合征与染色体 22q11 的微缺失有关，被认为是由该区域内基因剂量减少（即单体性）引起的。Scambler 等人（1992）提出了 VCF 综合征患者 22q11 中类似微缺失的初步证据。Kelly等人（1993）通过DNA探针检查，在所有12名VCFS患者中发现了22q11区域的单体性。Driscoll等人（1992）通过高分辨率显带技术，在15名VCFS患者中的3名中检测到22q11.21-q11.23的间质性缺失。其余 12 名患者的染色体明显正常。使用 22q11 内 DiGeorge 染色体区域（DGCR）的探针进行分子分析，检测到 15 名患者中有 14 名存在 DNA 缺失。在 2 个家族中，在受影响的父母以及先证者中检测到缺失，表明由于缺失的分离而导致 VCFS 的常染色体显性遗传。因此，进一步支持VCFS和DGS可能是同一基因突变的结果。
Karayiorgou等人（1995）报道了两项研究精神分裂症和VCFS之间基因重叠的研究结果。在第一项研究中，他们在精神分裂症患者样本的 22q11 上发现了 2 个间质缺失。删除的大小估计在 1.5 到 2 Mb 之间。在第二项研究中，他们调查了缺失大小的变化是否与 VCFS 患者的精神分裂症表型相关。结果表明，先前通过遗传连锁分析发现的基因组区域可能存在增加精神分裂症易感性的遗传损伤。参见 600850。
为了确定精神疾病、VCFS和染色体22缺失之间的关系，Carlson等人（1997）通过临床和分子生物学方法评估了26名VCFS患者。研究发现，VCFS 儿童和青少年都患有精神疾病，包括双相情感障碍和多动症注意力缺陷障碍。成年患者（18岁以上）患有双相谱系障碍。6 名成年患者中有 4 名患有精神病症状，表现为偏执和夸大妄想。对所有 26 名患者的杂合性丢失（LOH）分析显示，除 3 名患者外，所有患者均存在 3 Mb 的大共同缺失。1 名患者存在巢式远端缺失，2 名患者即使使用大量分辨率为 21 kb 的序列标记位点（STS）进行分析也没有检测到缺失。表型与 22q11 内缺失的存在之间没有相关性。双相谱系障碍的患病率非常高，与 VCFS 的先天异常及其在非缺失 VCFS 患者中的发生有关，表明存在共同的遗传病因。
Morrow等人（1995）使用11个短串联重复多态性（STRP）标记对15名VCFS个体及其未受影响的父母进行了研究。这些标记生成的单倍型显示 82% 的患者存在缺失。所有有缺失的患者都有一个共同的近端断点，同时有 2 个不同的远端断点。标记 D22S941 和 D22S944 在缺失患者中似乎始终是半合子。这两个标记均位于 400 kb 长的单个非嵌合 YAC 上。缺失染色体的亲本起源对表型表现没有影响。
Carlson et al.（1997）通过对 151 例 VCFS 患者进行基因分型并对 105 例进行单倍型分析，使用 22q11 中的 15 个连续多态性标记，发现 83% 存在缺失，其中超过 90% 具有约 3 Mb 的类似缺失，这表明常见断点两侧的序列容易发生重排。他们发现缺失的存在或大小与表型之间没有相关性。为了进一步确定 VCFS 患者的染色体断点，他们从一组 VCFS 患者中开发了体细胞杂交细胞系。构建了包含缺失断点的 1,080 kb 区域的 11 kb 分辨率物理图谱，纳入了通过杂交选择方法分离的基因和 EST。使用有序标记来检查体细胞杂交细胞系中染色体 22 的 2 个孤立拷贝。在某些情况下，他们可以在单个粘粒内绘制染色体断点。
Edelmann 等人（1999）从 VCFS/DGS 患者中开发了仓鼠-人体细胞杂交细胞系，并通过对 22q11 上一组 16 个有序遗传标记进行单倍型分析表明，断点发生在类似的低拷贝重复序列（称为 LCR22）内。提出的模型解释了 LCR22 如何介导不同的同源重组事件，从而产生许多与先天性异常疾病相关的重排。
Shaikh等人（2000）完成了3-Mb典型缺失区（TDR）的测序，并鉴定了其中的4个LCR。尽管 LCR 在共享模块的内容和组织上有所不同，但它们之间共有的那些模块彼此之间具有 97% 至 98% 的序列同一性。对 3 名 DGS/VCFS 患者变异缺失的重排连接片段的序列分析表明，LCR 直接参与 22q11.2 缺失的形成。对非人类灵长类动物的 FISH 分析表明，产生 LCR 巢的复制事件可能至少发生在 20 至 2500 万年前。
Saitta 等人（2004）在 20 个患有 DiGeorge 或腭心面综合征的 3 代家庭中，追踪了 3-Mb 新缺失侧翼区域的祖父母起源。侧翼区域的单倍型重建显示同源物之间的近端染色体间交换数量出乎意料地高，发生在 20 个家族中的 19 个中，而这些先证者中的正常染色体 22 在 15 个信息性减数分裂中的 2 个中显示出染色体间交换，该比率与遗传距离一致。MLH1（120436）抗体免疫染色将减数分裂交换定位于75%的受测人精母细胞染色体22q远端区域，也反映了遗传图谱。先证者性别或父母年龄对交叉频率没有影响，65 个从头 3-Mb 缺失的父母起源研究表明没有偏见。与 Williams 综合征（194050）不同，FISH 分析显示，22 组 22q11 缺失患者的父母或 8 名具有 DGS/VCFS 表型的非缺失患者中，FISH 分析未发现侧翼为 LCR 的染色体倒位。Saitta等人（2004）得出结论，在受影响的染色体22的近端区域减数分裂I期间显着的异常染色体间交换事件是这些缺失的可能病因。由于这种类型的交换在 22q11 缺失中比 7q11、15q11、17p11 和 17q11 缺失更常见，因此他们认为染色体 22 的减数分裂行为存在差异。
Sahoo 等人（2011）分析了 38,779 名转至诊断实验室进行微阵列检测的个体，以确定是否存在包含 20 个假定的精神分裂症易感基因座的拷贝数变异。他们还分析了拷贝数变异与 6 名精神分裂症患者中发现的拷贝数变异重叠的个体的研究适应症。在排除包含候选基因座之外的其他基因的较大增益或损失（例如，全臂增益/损失）后，Sahoo et al.（2011）鉴定了 1,113 名具有包含精神分裂症易感基因座的拷贝数变异的个体和 37 名具有拷贝数变异的个体与被转诊为精神分裂症的 6 名个体中存在的重叠。其中，1,035个具有6个复发位点之一的拷贝数变异：1q21.1（612474, 612475）、15q11.2（608636）、15q13.3（612001）、16p11.2（611913）、16p13.11（ 610543、613458）和22q11.2（另见608363）。这 1,150 名个体的研究适应症多种多样，包括发育迟缓、智力障碍、自闭症谱系和多种先天性异常。Sahoo et al.（2011）在186个个体中发现了22q11.2微缺失；38 例为新发病例，4 例为母系遗传，4 例为父系遗传，140 例为未知遗传。诊断时的平均年龄为7.1，年龄范围为0.2至50.1，研究指征包括发育迟缓、行为异常、畸形特征、多种先天性异常、先天性心脏缺陷、发育迟缓、自闭症、低钙血症、癫痫发作疾病、轴后多指畸形和马蹄内翻足。在转至实验室的 23,250 例病例中，有 115 例出现这种缺失，频率为 0.49%，而在 p 值小于 0.0001 的 5,674 例对照中则完全没有出现这种缺失（参见 Itsara 等人，2009 年）。Kirov 等人（2009）报告的精神分裂症人群的发病率为 0.2%，而对照组的发病率为 0.0%。Sahoo等人（2011）得出的结论是，他们的研究结果是当时对精神分裂症易感位点最大的基因型优先分析，表明与精神分裂症相关的拷贝数变异的表型效应是多效性的，并暗示存在共享的生物制剂多种神经发育状况之间的途径。
▼ 异质性
Tsai等（1999）报道一例儿童患有先天性心脏病（房间隔缺损、室间隔缺损、肺动脉瓣狭窄）、粘膜下腭裂、说话鼻音过多、学习困难、右手无名指畸形等，符合腭心面综合征的特征。根据使用探针 D22S75 的 FISH 分析，该孩子没有 22q 缺失；然而，细胞遗传学分析表明 4q34.2-qter 存在末端缺失。作者认为，远端 4q 缺失可能会导致类似于腭心面综合征的综合征，并强调当存在腭心面综合征表型且未检测到 22q 缺失时，寻找其他染色体异常的重要性。
Van Esch 等人（1999）回顾了 35 个 del10p13-p14 病例加上他们自己的一个病例（见 601362），并将表型谱与 Ryan 等人（1997）定义的 del22q11 相关的经典 DGS/VCFS 的表型谱进行了比较。两组患者均可能存在面部畸形、肾脏异常、甲状旁腺功能低下和免疫缺陷等。然而，几乎所有 del10p 患者均出现严重的生长和智力迟缓，但 del22q11 患者则不然。del10p 中心脏缺陷的发生率较低。del10p 的一个显着特征是存在进行性感音神经性耳聋，而 del22q11 的听力损失主要是由于腭畸形和腭咽功能不全而导致的传导性听力损失。在这两组中，完整的临床情况很少见。
▼ 遗传
Carelle-Calmels et al.（2009）指出，导致 DGS 或 VCFS 的 22q11.2 缺失通常是散发性的，但据报道，患有这些综合征的患者中有 6% 至 28% 是遗传性的。他们对一名患有 DGS（或 VCFS）的女孩的父母进行了细胞遗传学研究，该女孩的 22q11.2 缺失，发现未受影响的父亲的两个 22q11.2 区域出现了意想不到的重排。他在染色体 22 的一个拷贝上携带 22q11.2 缺失，在染色体 22 的另一个拷贝上携带 22q11.2 重复（见 608363）。通过定量显示遗传补偿，与父亲的正常表型一致。 -位于与 22q11 缺失综合征相关的遗传区域内的基因的表达分析。Carelle-Calmels et al.（2009）指出这一发现对遗传咨询具有重要意义。
Delio et al.（2013）对来自 22q11 缺失综合征影响家族的总共 389 个 DNA 样本进行了基因分型。共有 219 名（56%）22q11 缺失个体具有母本来源，170 名（44%）个体的从头缺失具有父本来源，这表明母本来源存在统计学上显着的偏差（p = 0.0151）。结合之前许多较小规模的研究，465 名（57%）个体具有母系血统，345 名（43%）个体具有父系血统，母系血统与父系血统的比例为 1.35，即增加了 35%（p = 0.000028）。在 1,892 名 22q11.2 从头缺失的先证者中，受孕时的平均母亲年龄为 29.5 ，与 11 个国家一般人群的数据相似。有趣的是，22q11.2 区域的雌性重组率大约是雄性的 1.6 至 1.7 倍，这表明基因组中该区域增强的减数分裂重组率以及其他 22q11.2 特异性特征可以对观察到的母体来源过多负有责任。
▼ 分子遗传学
Sirotkin et al.（1996）利用染色体22q11上含有VCFS关键区域的YAC克隆作为cDNA选择的底物，衍生出编码网格蛋白重链基因（CLTD；601273）。FISH 研究显示，含有 CLTD 基因的粘粒对应到染色体 22q11，并从 2 名 VCFS 患者中删除，这些患者之前已被证明具有染色体 22q11 缺失。Sirotkin et al.（1996）指出，由于VCFS是一种复杂的疾病，其表型和外显率具有显着的变异性，因此很可能常见缺失区域中的许多基因对表型有贡献。
Sirotkin et al.（1997）在VCFS中发现了一个新的基因，称为跨膜蛋白缺失（TMVCF；602101），在VCFS临界区。他们将 TMVCF 基因定位在多态性标记 D22S944 和 D22S941 之间，这两个标记在超过 80% 的 VCFS 患者中都被删除。
Carlson et al.（1997）描绘了一个480 kb的VCFS关键区域，包括GSCL（601845）、SLC25A1（190315）、CLTD、HIRA（600237）和TMVCF基因，以及一些新的有序EST 。
Dunham等（1992）指出VCFS中经常被删除的HP500序列与儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）位于同一个450-kb酵母人工染色体（YAC）内；116790）基因，因此在这种疾病中该基因也可能被删除。
Murphy 等人（1999）使用结构化临床访谈检查了 50 名患有 VCFS 的成年人，以建立 DSM-IV 诊断。在这 50 名患者样本中，有 12% 是从精神病诊所转诊而来的；其余的来自遗传学或心脏病学。15 名 VCFS 患者（30%）患有精神障碍，其中 12 人（24%）符合 DSM-IV 精神分裂症标准。此外，6人（12%）患有重度抑郁症，但没有精神病特征。与未进行 VCFS 的精神分裂症患者相比，精神分裂症患者的阴性症状较少，且发病年龄相对较晚。Murphy et al.（1999）没有发现证据表明拥有低活性COMT等位基因（val158-to-met；116790.0001）在他们的样本中与精神分裂症相关。
Baker等人（2005）研究了两个假设：第一，患有22q11缺失综合征的个体会表现出与一般人群中精神分裂症高危个体相同的特定认知和神经生理异常；其次，COMT val108/158met 多态性会改变内表型特征的严重程度。研究人员将 13-21 岁患有 22q11 缺失综合征的青少年和年轻人与年龄和智商匹配的对照受试者进行了与特发性精神分裂症风险相关的测量指标的比较。与对照组相比，这些人的言语工作记忆和语言表达能力较差。听觉失配负性事件相关电位在额电极处减少，但在颞部部位保持不变。单个完整染色体 22 上 COMT val108/158met 等位基因的存在与更明显的听觉失配负振幅降低和较差的神经心理学表现相关。这两个等位基因都不影响精神症状。
Glaser等人（2006）测试了34名患有22q11.2缺失综合征的儿童和年轻人（14名COMT val158半合子和30名met158半合子）的执行功能、智商和记忆力。在执行功能测量方面，met 和 val 半合子参与者之间没有检测到显着差异。各组在全面、表现、语言智商或语言和视觉记忆方面没有差异。Glaser et al.（2006）认为COMT多态性要么对22q11.2缺失综合征的执行功能影响很小，要么根本不存在影响。
Yagi等人（2003）证明了圆锥干面部异常综合征（217095）/腭心面综合征（602054.0001和602054.0003）患者的TBX1基因发生突变。
Paylor等人（2006）在一位患有腭心面综合征的母亲和2个儿子的TBX1基因（602054.0004）中发现了一个杂合的23-bp缺失。母亲患有重度抑郁症（608516），其中 1 个儿子被诊断患有阿斯伯格综合症（参见例如 608638 和 209850）。Paylor等人（2006）提出Tbx1基因是VCFS和DiGeorge综合征患者精神疾病的候选基因。
Kaminsky et al.（2011）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括15,749个细胞基因组芯片国际标准病例和10,118个已发表的对照，重点关注涉及14个拷贝数变异区域的反复缺失和重复。与对照相比，病例中 14 个缺失和 7 个重复明显过多，从而提供了致病性的临床诊断。93例中发现22q11.2缺失，无对照，p值为9.15 x 10（-21），频率为169例中的1例。
▼ 基因型/表型相关性
McDonald-McGinn 等人（2001）报道了 30 名 22q11 缺失的个体，这些个体是在亲戚诊断后发现的。百分之六十的患者没有内脏异常。事实上，19 名成人中只有 6 名（32%）和 11 名儿童中只有 6 名（55%）有重大发现需要就医。尽管家庭间和家庭内存在广泛差异，但大多数家庭中的缺失大小均显示出相同的 3 至 4 Mb 缺失，而且基于父母来源的临床结果没有差异。因此，无法建立基因型-表型相关性。
▼ 发病机制
通过分析头部X光片，Molsted等人（2010）发现，与对照组相比，33名VCFS患者蝶鞍形态异常的频率增加，其中30名患有腭咽功能不全或腭部异常。VCFS 患者的偏差主要集中在鞍背后部，并且与对照组相比，患者的颅底角有所增加。Molsted等（2010）指出颅底和蝶鞍形态异常应考虑颅骨畸形。考虑到该疾病的主要特征是腭异常、胸腺发育不全、甲状腺功能减退和心脏缺陷，Molsted et al.（2010）的研究结果表明，神经嵴发育区域存在缺陷，包括甲状腺、胸腺和心脏。心脏圆锥干隔膜。
▼ 动物模型
Jerome和Papaioannou（2001）研究了Tbx1基因（602054）在DiGeorge/velocardioannou（2001）表型病因中的潜在作用。该基因编码 TBOX 家族的转录因子，定位于 22q11。他们在小鼠体内产生了 Tbx1 基因的无效突变，并发现该突变杂合的小鼠心脏流出道异常的发生率很高，从而模拟了人类综合症的主要异常之一。此外，Tbx1 -/- 小鼠表现出广泛的发育异常，涵盖几乎所有常见的 DGS/VCFS 特征，包括胸腺和甲状旁腺发育不全、心脏流出道异常、面部结构异常、椎骨异常和腭裂。基于小鼠的这种表型，Jerome 和 Papaioannou（2001）提出人类的 TBX1 在 DGS/VCFS 的病因学中发挥作用。
Merscher 等人（2001）使用 Cre-loxP 策略来产生半合子小鼠，其 1.5-Mb 缺失对应于 VCFS/DGS 患者 22q11 上的缺失。这些小鼠表现出显着的围产期致死率，并具有圆锥干和甲状旁腺缺陷。含有 TBX1 基因的人类 BAC 可以部分修复圆锥干缺陷。Tbx1 无效突变的杂合小鼠出现圆锥干缺陷。这些结果与 TBX1 的表达模式一起表明 TBX1 基因在 VCFS/DGS 的分子病因学中发挥着重要作用。
Funke et al.（2001）报道小鼠过表达4种转基因（PNUTL1, 602724；GP1BB，138720；TBX1; 和 WDR14, 610778）患有慢性中耳炎、过度活跃的转圈行为和感音神经性听力损失。这与中耳和内耳畸形有关，类似于人类 Mondini 发育不良，据报道发生在 VCFS/DGS 患者中。基于其在耳朵中的表达模式和该基因的功能研究，作者假设 Tbx1 可能在这些小鼠耳朵缺陷的病因学中发挥核心作用，并且 TBX1 的单倍体不足可能是 VCFS/ 中耳朵疾病的原因。 DGS 患者。
CRKL基因（602007）编码与Crk（164762）基因产物密切相关的SH2-SH3-SH3转换因子蛋白。CRKL 映射在 DGS/VCFS 的公共删除区域内。Guris等人（2001）报道，Crkl位点的靶向无效突变纯合小鼠表现出多个颅和心脏神经嵴衍生物的缺陷，包括颅神经节、主动脉弓、心脏流出道、胸腺、甲状旁腺和颅面神经。结构。他们表明，神经嵴细胞的迁移和早期扩张在 Crkl -/- 胚胎中不受影响。Guris et al.（2001）得出结论，Crkl -/- 表型与 DGS/VCFS 临床表现之间的相似性表明 CRKL 介导的信号通路缺陷是该综合征分子机制的一部分。
Schinke和Izumo（2001）回顾了与DGS相关的22q11区域和小鼠染色体16的同线性区域的遗传结构。该区域的一部分中，人类和小鼠之间的基因顺序是颠倒的。附图中的表格总结了小鼠纯合或杂合突变体的染色体缺失或特定区域基因突变的表型。
以 del22q11 为模型的 Df1/+ 小鼠表现出心血管缺陷外显率降低，与缺失患者相似，但没有其他类似 del22q11 的发现。心血管缺陷的外显率降低是由于突变胚胎能够从第四咽弓动脉生长异常中恢复的能力，这种异常在早期胚胎中是完全外显的。Taddei et al.（2001）表明，遗传背景通过影响胚胎恢复过程，对心血管缺陷的外显率产生重大影响。这种效应无法用单倍体基因座的等位基因变异来解释，很可能是由基因组其他地方的遗传修饰剂引起的。Taddei et al.（2001）也表明遗传因素控制Df1/+表型的延伸，包括胸腺和甲状旁腺异常，建立Df1小鼠模型作为人类del22q11综合征3个主要特征的遗传分析模型。他们发现，在 Df1/+ 小鼠中，与人类患者一样，心脏和胸腺表型的表达基本上是彼此孤立的，这表明它们可能受到不同遗传修饰因子的控制。
Stalmans et al.（2003）报道了Vegf的164个氨基酸异构体（Vegf164;）的缺失。参见 192240），唯一一种与 Neuropilin-1（602069）结合的药物，会导致小鼠出生缺陷，让人想起在 22q11 缺失患者中发现的缺陷。出生与血管缺陷的密切相关性表明，血管发育不全可能是出生缺陷的致病原因。Vegf 与 Tbx1（602054）相互作用，因为 Vegf164 缺陷胚胎中 Tbx1 表达降低，并且敲低 Vegf 水平增强了斑马鱼中 Tbx1 敲低诱导的咽弓动脉缺陷。此外，初步证据表明 Vegf 启动子单倍型与 del22q11 个体心血管出生缺陷风险增加相关。Stalmans et al.（2003）得出结论，小鼠、鱼类和人类的遗传数据表明，VEGF 是 del22q11 综合征中心血管出生缺陷的调节因子。
Liao 等人（2004）报道，Tbx1 无效等位基因的半合子小鼠有轻度畸形，而纯合子的受影响结构有严重畸形。这两种畸形模式都不能精确模拟 VCFS 或 DGS。此外，过度表达人类TBX1和其他3个转基因的细菌人工染色体（BAC）转基因小鼠与VCFS/DGS患者具有相似的畸形。通过采用遗传互补研究，作者证明，BAC 转基因小鼠的大部分缺陷是由改变的 TBX1 剂量而非其他转基因的过度表达造成的。此外，以 TBX1 剂量依赖性方式引发全谱 VCFS/DGS 畸形，从而为该综合征的发病机制和不同表达性提供了分子基础。
Sigurdsson等人（2010）研究了Df（16）A（+/-）小鼠，该小鼠模拟了人类染色体22q11.2的微缺失，该微缺失构成了已知的最大的精神分裂症遗传风险因素之一。为了检查这些小鼠的功能连接，Sigurdsson 等人（2010）测量了在执行需要工作记忆的任务期间海马体和前额皮质之间神经活动的同步性，工作记忆是疾病中破坏的认知功能之一。在野生型小鼠中，工作记忆表现期间海马-前额叶同步性增加，这与之前在大鼠中的报告一致。通过前额叶细胞与海马θ振荡的锁相以及前额叶和海马局部场电位的一致性来测量，Df（16）A（+/-）小鼠在完成任务时受到损害，表现出同步性大大降低。此外，训练开始时海马-前额叶一致性的大小可用于预测Df（16）A（+/-）小鼠学习任务所需的时间，并且在任务获取过程中增加得更慢。Sigurdsson 等人（2010）得出的结论是，他们的数据表明在精神分裂症患者中观察到的功能连接缺陷如何在单神经元水平上实现，并进一步表明神经活动的远程同步受损是精神分裂症患者的后果之一。 22q11.2 缺失可能是精神分裂症病理生理学的基本组成部分。
