佟红艳教授盘点低危骨髓增生异常综合征重磅进展
Abstract 536: Phase 3 Study of Lenalidomide（LEN） Vs Placebo in Non-Transfusion Dependent（TD） Low Risk Del（5q） MDS Patients - Interim Analysis of the European Sintra-REV Trial
Program: Oral
Monday, December 7, 2020: 7:00 AM
来那度胺对比安慰剂治疗非输血依赖的低危MDS伴单纯del（5q）患者的3期临床研究-Sintra-Rev临床研究
研究背景
大多数IPSS低危和中危-1型（较低危）MDS伴单纯del（5q）患者伴红细胞输血依赖（RBC-TD）或者症状性贫血而需要治疗，到达输血/治疗的中位时间为20个月。来那度胺是MDS-del（5q）推荐治疗，但仅在RBC-TD时获批。来那度胺直接靶向del（5q）克隆，改善患者贫血和生活质量。有限的数据也表明在非TD的MDS-del（5q）患者中起作用，但是没有随机临床试验评估在这一MDS亚群中早期使用来那度胺治疗的有效性和安全性。
研究方法
Sintra-Rev临床研究是一项针对较低危MDS-del（5q）伴有贫血（血红蛋白小于12g/dl）非TD的患者开展的欧洲3期多中心研究。患者被随机双盲分组，分别予以来那度胺（5mg/day持续服用）和安慰剂（2:1随机对照），治疗2年，随访2年。主要终点为到达TD的时间，次要终点为红系血液学改善（HI-E）和细胞遗传学反应（CyR）、总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）、转为急性髓系白血病的时间，以及基因突变分析（TP53和其他髓系突变）。本文报道了所有患者完成治疗阶段后的中期分析结果（2020年3月）。
研究结果
2010年2月至2018年2月共纳入61例患者，主要中位年龄72，中位诊断时间3.6个月，中位血红蛋白时间9.8g/dl，93%患者为单纯del（5q），4例患者被排除，其中1例未见分裂相，3例未能完成12周治疗。57例患者纳入意向性分析（ITT）疗效评估，59例纳入安全评估（2例未接受任何药物治疗）。治疗中位时间66周，来那度胺组95周，安慰剂组42周（p=0.392）。两组成功完成试验者的患者各占47%和33%。中位随访时间25.6个月，中位OS未达到。57例可评价患者中，来那度胺组患者到达TD的中位时间75.7个月，安慰剂组25.9个月（p=0.021，图1）。HI-E反应率分别为72.5%和0%（p＜0.001），有反应的患者中血红蛋白提高了2.8g/dl。来那度胺组80%患者获得了CyR，安慰剂组4.8%（p＜0.001，来那度胺组中完全CyR率70%）。两组OS无统计学差异（未达到），但是来那度胺组EFS明显延长（p=0.041），转为AML的发生率相似（5%）。58例患者在研究中至少发生一次不良事件（两组间无差别），与药物相关的不良事件分别为86.8%和33.3%（p＜0.001）两组发生血液学毒性的例数分别为40例（50%为3-4级）和4例（25%为3-4级）。至少出现一次SAE的比例为31.6%和4.8%（p=0.022），与用药无关。13例患者中出现19次SAE，其中4例（二次肿瘤、肺栓塞、粒缺伴发热、视力模糊）可能与药物相关，无相关死亡事件发生。
研究结论
本文证实了非TD低危MDS-del（5q） 的贫血患者使用小剂量来那度胺（5mg），延长了到达TD的中位时间（75.7 vs 25.9个月），提高了血红蛋白水平（HI-E反应率72.5%），70%患者完全CyR，相比历史对照中TD时使用来那度胺的患者，疗效明显提高，安全性可控，疾病进展率无增加。
佟红艳教授评论：
来那度胺治疗非TD的MDS-del（5q）贫血患者的临床观察数据于2015年发表在cancer medicine，其结果表明非TD患者早期使用来那度胺明显获益。该项随机对照3期临床研究进一步验证了在这一MDS亚群中早期使用来那胺治疗是有效且安全的。
Abstract 658: Treatment with Imetelstat Provides Durable Transfusion Independence（TI） in Heavily Transfused Non-Del（5q） Lower Risk MDS（LR-MDS） Relapsed/Refractory（R/R） to Erythropoiesis Stimulating Agents（ESAs）
Program: Oral
Monday, December 7, 2020: 12:45 PM
Imetelstat治疗促红细胞生成药物治疗后复发难治且严重输血依赖的非del（5q）较低危MDS患者的2期研究
研究背景
目前对于促红细胞生成素药物（ESA）治疗后复发/耐药并且红细胞输注依赖（TD）的较低危MDS患者治疗方案有限。研究发现，MDS患者所有阶段均具有细胞的端粒缩短和酶激活的特点，而Imetelstat是首个靶向细胞端粒酶的抑制剂。IMerge（MDS3001; NCT02598661）是一项针对ESA复发/难治伴TD的较低危MDS患者的2/3期临床研究。2期结果表明Imetelstat可使这一MDS亚群持续摆脱输血依赖（TI）。
研究目的
通过一项开放、单中心2期研究，分析未使用来那度胺和去甲基化药物的38例ESA复发/难治伴TD的非del（5q）较低危MDS患者接受Imetelstat治疗的长期有效性、安全性，并探索新型生物标志物。
研究方法
2期研究中，患者接受Imetelstat 7.5mg/kg静脉注射，每4周一疗程。长期疗效包括≥8周、≥24周、≥1年的RBC-TI，≥8周TI的最长持续时间、血液学改善红系反应率（HI-E）以及主要/次要反应（IWG2018指南更新版），同时探索潜在的预测性指标。
研究结果
依据IWG2018版，所有患者均有输血高负荷（≥8U/16周，≥4U/8周），其中84%为≥6U/8周，中位值8U/8周。89%患者接受过ESAs治疗，32%有EPO浓度＞500U/L，71%为WHO环形铁粒幼细胞（RS）亚型。截止2020年2月4日，38例患者的中位随访时间24个月。16例（42%）患者获得≥8周TI，其中12例患者在不输血期间血红蛋白升高大于3.0g/dl。12例（32%）患者获得了≥24周TI，11例（29%）中位输血负荷为6U/8周的患者获得了≥1年TI。中位TI持续时间为88周（20个月），最长的TI时间达2.7年。≥8周TI的持续时间为92周（21个月）。根据IWG2018版指南，主要反应（16周TI）和次要反应（50%输血单位减少/16周）分别为37%和55%，HI-E率为68%（26/38），中位持续时间93周（21个月）。常见的不良事件是可控且可逆的≥3级血细胞减少。6例患者染色体核型危险度为IPSS-R中等或差，其中5例获得了≥8周TI，均为RS亚型，其中3例获得了≥1年TI。细胞遗传学和基因突变的恶性克隆减少表明Imetelstat具有延缓疾病进程的活性。Imetelstat治疗后23.1%（3/13）患者端粒酶活性降低≥50%，54.3%（19/35）患者端粒逆转录（hTERT）RNA水平降低≥50%。与未TI患者相比，获得≥8周TI患者（80%[12/15] vs 35%[7/20]，p=0,0155）和≥24周TI患者（91.7% [11/12] vs 34.8% [8/23]; p=0.0016），hTERT表达水平降低50%以上，结果表明Imetelstat抑制端粒酶靶点与临床获益相关。
研究结论：
42%患者使用Imetelstat治疗后达到8周TI，中位持续时间20个月，29%患者达到≥1年TI。在ESAs复发/难治伴严重TD的较低危MDS患者中，也获得了较高（68%）且持续时间长（21个月）的HI-E率。一项Imetelstat与安慰剂对比的3期临床研究正在进行中，研究Imetelstat有效性和安全性，同时也分析了潜在的预测性指标。
佟红艳教授评论：
已有研究发现，MDS患者具有细胞的端粒缩短和酶激活的特点，而ESA治疗后复发/耐药伴TD的较低危MDS患者治疗方案也有限。该项研究发现应用端粒酶抑制剂Imetelstat治疗这一MDS亚群，HI-E发生率高达68%，且疗效持续，为ESA治疗后复发/耐药伴TD的较低危MDS患者提供了治疗新策略。后续进行的3期临床研究将进一步评估该药治疗的安全有效性。
Abstract 2195 A Molecular-Based Response Prediction Model to Romiplostim in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndrome and Severe Thrombocytopenia
Program: Oral
Sunday, December 6, 2020, 7:00 AM-3:30 PM
低危骨髓增生异常综合征伴严重血小板减少患者对罗米司亭治疗应答的分子预测模型
研究背景
在低风险MDS（LR-MDS）患者中，有相当比例的患者出现血小板减少，并与生存期缩短和进展为急性髓系白血病（AML）的风险较高相关。对于LR-MDS患者合并严重血小板减少症，除输血支持外，治疗方案仍然有限。血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）罗米司亭（ROM）在一组预后不良的LR-MDS患者中证实了其有效性和安全性，其疗效与内源性TPO水平和血小板输注史相关。
研究方法
本研究是一项多中心的2期EUROPE 临床试验，旨在探索分析LR-MDS患者合并严重血小板减少对单药ROM治疗反应的潜在预测生物标记物（如TPO水平、分子标记物等）。血小板计数≤30×109/L或≤50×109/L伴有出血表现者均可入选。主要疗效终点是经过16周的ROM（750ug SC QW）治疗后持续至少8周的血小板改善率（HI-P，根据IWG 2006标准）。在筛查时，根据患者既往血小板输注史（PTE）和TPO血清水平，将患者分为3组（A：TPO<500ng/L，PTE<6单位/过去一年；B：TPO<500ng/L，PTE≥6单位或TPO≥500ng/L，PTE<6单位；C：TPO≥500ng/L，PTE≥6单位），并对骨髓样本进行分析。
研究结果
从2015年到2019年，在德国、法国和捷克的29个试验点总共纳入了79名患者。患者年龄中位数74岁（42~93岁），基线血小板中位数25.5×109/L（3~50×109/L），将患者分为A组（n=51）和B+C组（n=28）。79名患者中有34人（43%）达到了主要终点（HI-P），其中A组（49%，n=25）的反应明显高于B组和C组（32%，n=9）（p=0.145）。其中10名患者（13%）和8名患者（10%）分别有中性粒细胞（HI-N）和红系（HI-E）反应。在治疗期间，6名患者的外周原始细胞一过性增加到10%以上，1名患者在接受ROM治疗一个月后进展为急性髓系白血病（AML）。尽管A组有更多的应答者，但无论是筛查时的TPO水平（p=0.21），还是治疗前PTE的数量（p=0.12），都与ROM治疗的反应无关。因此，研究者认为此结果不能证实基线TPO水平和治疗前PTE的数量可以可靠地预测对ROM的反应。
为了确定与应答相关的新分子模型，研究者利用NGS分析了初始75名患者和ROM治疗16周后的44名患者的54个候选基因的体细胞突变。应答组（R）出现SRSF2（R=39%，NR=17%）、RUNX1（R=24%，NR=14%）和TET2（R=30%，NR=29%）等基因的突变频率较高，而无应答组（N组）出现DNMT3A（R=12%，NR=21%）、U2AF1（R=9%，NR=14%）或ASXL1（R=6%，NR=17%）等基因的突变频率较高。对ROM治疗反应的患者比例与初始时基因突变数量多少无关。比较应答者和非应答者，研究者发现在ROM治疗前后基因突变频率没有显著变化（图1）。
研究者发现SRSF2基因突变是对ROM治疗反应的重要预测因素（p=0.031，Logistic回归）。SRSF2基因突变在应答者（39%）中的发生率显著高于无应答者（17%）（p=0.036，Fisher’s精确检验）（图2A，B）。研究者进一步使用Logistic回归来评估ASXL1、DNMT3A、RUNX1、TET2和SRSF2基因突变对疗效的影响。最终的回归模型分析排除了无显著统计学差别的ASXL1、DNMT3A、RUNX1和TET2基因突变，确立了SRSF2基因突变在该患者队列中能正确预测ROM反应的总体准确率为64.0%。
研究结论
这项前瞻性研究没有证实治疗前PTE负荷和内源性TPO水平与ROM的疗效反应存在显著的相关性，但发现SRSF2基因突变的患者对ROM治疗的反应率明显更高。这可能为LR-MDS合并严重血小板减少症的患者提供个性化的治疗策略。此外，在这项研究中长时间ROM治疗并不会导致MDS患者向急性髓系白血病转化的风险增加。
佟红艳教授评论：
首先，既往研究显示罗米司亭应用于低危MDS合并血小板减少症患者，可使46%的患者出血事件减少和血小板输注频率减少，此研究得出了基本类似的结果（43% HI-P）。虽然此研究未证实既往研究中内源性TPO水平和血小板输注史与ROM疗效的相关性，但首次探索分类了ROM治疗低危MDS的分子预测模型，发现SRSF2基因突变的患者对ROM治疗的反应率明显更高，为低危MDS患者的精准治疗提供了依据。
其次，既往临床试验中出现罗米司亭治疗组患者原始细胞增多和高风险向AML转化，因而提前终止了临床研究，但在这项研究中显示长时间ROM治疗并不会导致MDS患者向急性髓系白血病转化的风险增加，鉴于此研究队列样本量较小，需进一步开展临床试验来验证其分子预测模型和治疗的安全性。
Abstract 2196：Long-Term Outcome of Low-Dose Hypomethylating Agents in Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes: A Randomized Phase 2 Study
Program: Oral
Sunday, December 6, 2020, 7:00 AM-3:30 PM
小剂量去甲基化药物治疗较低危MDS患者的长期疗效评估的随机2期研究
研究背景
这项研究的旨在报道较低危MDS患者中，阿扎胞苷或地西他滨治疗后的长期随访结果，并确定可能受益于HMA治疗早期干预的特定人群。
研究方法
采用贝叶斯应答适应性设计，对较低危的初治MDS或慢性粒单核细胞白血病患者随机分为地西他滨20 mg/m2/d和阿扎胞苷75 mg/m2/d，连续3天用药，每28天为一个周期。主要终点是总改善率（OIR：完全缓解CR、部分缓PR）、骨髓缓解mCR、血液学改善HI）。次要终点是HI、摆脱输血依赖（TI）、细胞遗传学反应CyR、总生存期OS和转为急性髓系白血病或死亡的时间。采用固定效应和随机效应的线性混合效应模型，对研究治疗过程中骨髓原始细胞百分率进行纵向重复测量。在单因素分析中选择P 值为0.250的变量后，进行多因素Cox回归分析，以确定影响生存的预后因素。进行历史比较以确定受益于HMA治疗的患者亚组。
研究结果：
2012年11月12日至2016年2月15日期间，113名患者入选并接受治疗，中位随访时间为59个月：73例（65%）接受地西他滨治疗，40例（35%）接受阿扎胞苷治疗（表1；图1）。从确诊到首次治疗的中位时间，地西他滨组1.4个月（0.2~49.8），阿扎胞苷组0.9个月（0.3~62.5）（p=0.052）。两组的总有效率分别为67%和48%（p=0.042）；在59例基线输血依赖患者中，19例（32%）摆脱输血依赖（地西他滨组41%，16/39；阿扎胞苷组15%，3/20；p=0.039）。线性混合效应模型显示了研究期间骨髓原始细胞百分比的等效纵向估计（阿扎胞苷vs. 地西他滨，p=0.989；估计值，-0.015；95%CI，-2.325-2.295）（图2）。阿扎胞苷和地西他滨组中位OS分别为30个月和37个月（p=0.625）。5年OS率分别为32%和33%。根据MD-Anderson低危预后评分系统LR-PSS，低危组、中危组和高危组的中位OS分别为未达到、34个月和28个月（p＜0.001），5年OS率分别为52%、38%和22%（图3）。多因素分析显示，既往化疗或放疗（p=0.002；危险比HR，2.665；95% CI，1.436-4.94）、输血依赖史（p=0.016；HR，2.023；95%CI，1.143-4.944）、DNMT3A基因突变（p=0.006；HR，4.266；95%CI，1.509-12.062）、Tp53（p＜0.0001；HR，5.594；95%CI，2.198-14.234）、U2AF1（0.018; HR, 2.263; 95% CI, 1.153-4.442）和治疗后CR（p＜0.001；HR，0.295；95%CI，0.154-0.568）是影响患者生存的预后因素。单因素分析显示，治疗分组不是影响患者生存的预后因素（p=0.625；HR，0.891；95%CI，0.559-1.418）。与未接受一线HMA治疗的648例较低危MDS患者的历史对照队列相比，小剂量HMA治疗LR-PSS高危患者可显著改善患者生存（p=0.014；HR，0.597；95%CI，0.396-0.900）。
研究结论
小剂量去甲基化药物治疗较低危MDS，输血依赖的患者可摆脱输血依赖；与历史数据相比，LR-PSS高危患者应用小剂量HMA可延长生存。
佟红艳教授评论：
该临床试验的早期结果发表于2017年blood中。研究者延长了随访时间，更新了生存相关的数据，发现地西他滨治疗的患者OS相对于阿扎胞苷组有延长，但无统计学差异；多因素分析结果显示DNMT3A与U2AF1突变影响患者生存，而ZRSR2突变已不是影响生存的孤立预后因素；并且通过与历史数据比较分析，发现去甲基化药物可使LR-PSS高危患者生存获益，从而区分出受益于HMA治疗的患者亚组。
