马锴教授 局部晚期非小细胞肺癌的新辅助治疗

局部晚期NSCLC是一组异质性非常强的疾病，经综合治疗之后，5年生存率为30%~40%，仍需新的治疗方案改善患者长期生存。2020胸部肿瘤大湾论坛上，中国医学科学院肿瘤医院深圳医院的马锴教授解读了局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助治疗。

 

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局部晚期NSCLC新辅助治疗的目的

 

  • 提高局部控制率、降低分期、缩小手术范围；

 

  • 提高治疗完成率；

 

  • 改善远期生存率；

     

  • 减少治疗副作用。

 

新辅助化疗

 

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新辅助化疗 vs 单纯手术

 

2014年，发表在《柳叶刀》杂志上的一项研究中，15项随机对照临床研究结果显示，对于IB-IIIA期NSCLC患者，新辅助化疗可明显改善患者的总生存期（OS）和无疾病生存期（DFS），5年OS获益率为5%。

 

02

新辅助化疗 vs 辅助化疗

 

既往多项研究显示，较单纯手术，新辅助化疗和辅助化疗均可使患者获益。新辅助治疗在肿瘤降期、治疗完成率及化疗疗效方面具有优势，尚需头对头研究确定新辅助治疗与辅助治疗的生存差异。

 

03

新辅助化疗+手术 vs 新辅助化疗+放疗

 

EORTCO8941研究显示，在IIIA-N2 NSCLC患者中，新辅助化疗+手术对比新辅助化疗+放疗组的OS及无进展生存期（PFS）均无明显差异。两组的5年OS率分别为15.7个月和14个月，2年PFS率分别为27%和24%。

 

04

新辅助放化疗 vs 新辅助化疗

 

SAKK研究纳入IIIA-N2期NSCLC患者，分为诱导序贯放化疗和诱导化疗组，两组的手术完全切除率分别为91%和81%（P=0.06）。两组的病理完全缓解率和淋巴结降期率相似，术后并发症亦无差别，因此不推荐三学科治疗。

 

05

新辅助放化疗+手术 vs 根治性同步放化疗

 

ESPATUE研究纳入IIIA-N2期和部分选择性IIIB期NSCLC患者。结果显示，新辅助放化疗+手术和根治性同步放化疗组的5年OS率分别为44%和40%，5年PFS率分别为35%和32%，两组疗效相当。

 

 

新辅助靶向治疗

CTONG1103研究是一项在中国开展的随机对照临床研究，评估了厄洛替尼对比吉西他滨联合顺铂（GC）新辅助治疗在EGFR敏感突变、未经治可切除IIIA-N2期NSCLC患者的疗效。结果显示，厄洛替尼对比GC新辅助治疗的ORR呈提高趋势，两组ORR分别为54.1%和34.3%（P = 0.092）；厄洛替尼可显著延长PFS，但OS无显著差异。

 

厄洛替尼新辅助治疗改善了IIIA-N2期EGFR突变NSCLC患者的ORR（尽管未达到显著性）、手术率、R0切除率和LN降期率，且明显改善患者PFS。尚需在IIIA-N2期NSCLC患者中，进一步探索在生物标志物指导下的新辅助治疗策略。

 

新辅助免疫治疗

 

免疫治疗在肺癌领域临床研究发展迅速，包括从二线治疗、一线治疗到围手术期治疗的发展。

 

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五项早期免疫新辅助研究结果

 

值得指出的是，NADIM研究结果较为惊艳，近期结果发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志。NADIM研究是一项开放标签、多中心、单臂II期试验。纳入IIIA期NSCLC且可手术切除、ECOG评分0或1分的患者。患者入组后于手术切除前接受3个周期化疗（紫杉醇/卡铂）+纳武利尤单抗治疗；于术后进行1年的静脉内纳武利尤单抗辅助治疗。结果显示，35/41例（85％）接受肿瘤切除的患者仍存活且无疾病复发。改良ITT人群的24个月PFS率为77.1％，24个月OS率为89.9％。

 

正在进行的临床研究

 

此外，目前正在进行的新辅助免疫治疗有CheckMate77T，这是一项随机双盲III期临床研究，旨在评估新辅助纳武利尤单抗+化疗、术后纳武利尤单抗辅助治疗用于IIA-IIIB期未经治疗可切除NSCLC患者的疗效和安全性。

 

CheckMate816研究是一项III期研究，旨在评估纳武利尤单抗+化疗对比含铂双药化疗用于可切除IIB-IIIA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性。

 

KEYNOTE-671也是一项III期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗+辅助治疗初治IIB或IIIA期患者的疗效和安全性。

 

IIIB期NSCLC新辅助治疗的探索

 

对于IIIB期NSCLC患者，外科手术是否适合？2015年的一项研究下显示，手术+放化疗的疗效明显优于仅放化疗。手术作为多学科治疗的一部分，可以改善选择性IIIB期（T4N2和任意N1）NSCLC患者的生存期。

 

2019年发表的一项研究显示，与根治性放化疗相比，包含手术的多学科治疗（手术+放化疗）可改善N3期患者的远期生存。

 

今年，马锴教授团队对多例IIIB期（cT4N2M0）患者进行了新辅助化疗+免疫+手术±术后辅助治疗。免疫治疗+新辅助化疗+手术±术后辅助治疗显示出较好的疗效和安全性。

 

基于此，马锴教授团队已经开展了一项II期研究，旨在评估PD-1单抗联合新辅助化疗用于潜在可切除IIIB期NSCLC患者的前瞻性单中心II期研究。是目前首项针对IIIB期患者新辅助免疫+化疗的研究。

 

问题与思考

 

局部晚期NSCLC纵隔有创分期的必要性；新辅助治疗呈多样化，最佳治疗模式仍存在争议；免疫治疗及靶向治疗为新辅助治疗的实施提供了新的研究方向；如何进一步筛选合适的新辅助人群是研究的热点；IIIB期（T4N2，T1-2N3）新辅助治疗手术的可行性。