手术前用PD-1的效果与安全性如何?

以PD-1为代表的免疫治疗不断进展,很多晚期肿瘤患者从中受益。但对于发现比较早的肿瘤而言,在手术之前能否用PD-1加强一下,好让免疫细胞识别和记住肿瘤细胞,手术之后降低复发的风险。

这个问题想起来逻辑很简单,但是不能想当然直接就用。如果万一出现超进展,患者病灶飞速增大,本来可以进行手术治疗的肿瘤也没办法了。

安全性是否有保障也非常重要,如果患者治疗后出现了严重的不良反应,甚至影响生命,这就得不偿失了。所以说循证医学一切都以证据来看,确定这么做是安全而且有效果的,才能真正推广应用到临床。

癌度今天给大家分享一篇报道,是首个将PD-1用于术前早期肺癌的临床研究,我们一起看看给到我们什么启示。

一、肺癌的术后复发风险不容忽视

肺癌是发病率最高的恶性肿瘤,如果肿瘤发现的比较早,可以使用手术治疗,这无疑是一个非常好的事情。但还是有很多患者会在手术之后出现复发。

如果1-3个区域淋巴结转移(N1)的肺癌,其5年生存率为49%。如果4个或更多区域淋巴结转移(N2)肺癌的5年生存率仅为36%。使用辅助化疗仅仅能将5年生存率提高5%。这是远远不能达到大家的期望的。

由于PD-1抑制剂在晚期肺癌的优异表现,大家开始思考将这个药物用到早期肺癌患者身上,以来降低复发风险,达到临床治愈的目的。

有研究报道使用纳武利尤单抗在可手术肺癌中的治疗效果,在20个患者中的9个出现治疗应答,这让人极为鼓舞。

所有这些努力都是一个目的,在肿瘤病灶没有切除的时候,使用PD-1解除肿瘤对免疫T细胞的抑制,让免疫T细胞记住肿瘤细胞。然后将可见肿瘤病灶切除,这样即便是有微小的残余病灶,也能被“已记住肿瘤细胞”的免疫T细胞给杀灭,以达到降低复发的目的。

二、疗效“险中求”,警惕PD-1的不良反应

这是一项II期临床试验,共入组了15名可手术的非小细胞肺癌患者。其中13例为肺腺癌,2例为鳞状细胞癌。这些患者的临床分期分别是II期、IIIA期。入组的12名患者在手术之前先使用了2个疗程的PD-1抑制剂帕博利珠单抗(每3周一个疗程,每个疗程200毫克),并在计划的时间内进行了手术治疗。

3名患者因为出现了相关不良反应而偏离了研究方案,有2个患者在使用第一个疗程的PD-1时出现3级以上的不良事件,分别是甲状腺炎和皮疹,因此没有进行第二次的PD-1治疗。第三个患者在类固醇激素的帮助下完成了第二个疗程的PD-1治疗,但是出现了3级以上的不良反应事件,手术推迟了13天。总体上出现意外的占比20%,这个数据并不低,是值得引起大家注意的。

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图1 PD-1用于新辅助治疗的不良反应

在所有的患者中,三分之一出现了治疗相关的不良事件。其中3个患者需要口服皮质类固醇激素。4个患者出现了甲状腺炎(占比26%),一名患者在第二个疗程的派姆单抗治疗后出现垂体炎和甲状腺炎,然后出现严重的结肠炎,并伴有出血性腹泻,是最为严重的不良事件。在进行大剂量类固醇治疗后缓解。

为此癌度再次提醒大家,一定要小心不良反应。并及时进行对症治疗。

三、总体治疗效果良好,近三分一患者病灶缩小

其中4名患者出现治疗应答,占比为27%。在这4个患者进行的PET-CT检查后发现,肿瘤病灶出现显著的反应。但是不是所有患者的所有病灶都出现了应答,也就是PD-1可能是在部分病灶或病灶的部分位置起作用。其中10个患者被确定为病情稳定。

PET-CT检测显示,6个患者的肿瘤病灶对示踪剂的吸收显著降低,2名患者目标淋巴结数量随之减少。4名患者同时出现了主病灶、淋巴结上的治疗应答,表现为示踪剂吸收的降低。

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图2 肿瘤病灶和淋巴结对PET-CT示踪剂的吸收变化

如果患者PD-L1表达大于10%,则主病灶基本上会出现治疗应答。在2名PD-L1阴性的患者,也观察到新辅助治疗的应答反应。

结论与启示

尽管具有一定的不良反应概率,但我们还是可以看到比较喜人的疗效。患者在PD-1治疗之后,PET-CT的示踪剂吸收下降,活检组织发现没有了活的癌细胞。这说明起到了好的治疗效果。

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图3 平稳有效的治疗过程且效果良好

如上图所示,如果在肿瘤病灶没有切除之前,利用这些肿瘤细胞的抗原激活人体免疫系统,这样很可能会有助于控制复发风险。

当然癌度提醒大家,目前PD-1用于手术之前的新辅助治疗还没获得适应症,还需要一定的临床试验来再次研究不良反应的控制。

大家在实际运用的时候,一定要在主治医生的指导下来制定方案。尤其是关注相关的不良反应发生和控制。

关于PD-1的使用,欢迎大家在癌度APP的PD-1关爱营与病友交流经验。

参考文献
Eichhorn F, et al., Neoadjuvant anti-programmed death-1 immunotherapy by pembrolizumab in resectable non-small cell lung cancer: first clinical experience, Lung Cancer(2021)