脑桥小脑发育不全，10 型；PCH10
脑桥小脑发育不全10型（PCH10）是由染色体11q12上的CLP1基因（608757）纯合突变引起的。
▼ 说明
脑桥小脑发育不全 10 型是一种常染色体隐性神经发育和神经退行性疾病，其特征是精神运动发育严重延迟、进行性小头畸形、痉挛、癫痫发作和大脑异常，包括脑萎缩和髓鞘形成延迟。一些患者具有畸形特征和轴突感觉运动神经病（Karaca et al., 2014 和 Schaffer et al., 2014 总结）。
有关PCH的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见PCH1（607596）。
▼ 临床特征
Karaca等人（2014）报告了来自土耳其东部5个近亲家庭的11名儿童，患有发育迟缓、严重智力障碍、小头畸形和难治性癫痫发作。这些患者的整体生长情况很差，没有人可以在没有支撑的情况下行走或坐着。所有患者均出现肢体痉挛并伴有肌张力亢进和反射亢进，以及经电生理学研究证实的严重轴突感觉运动神经病变。脑部 MRI 显示不同严重程度的异常，如皮质发育不全、简化的脑回模式、小脑蚓部缺失和脑干变薄。面部畸形特征包括高拱眉毛、突出的眼睛、内斜视、长睑裂和睫毛、宽鼻根和鼻翼发育不全。该表型涉及中枢和周围神经系统。
Schaffer等人（2014）报告了4个土耳其近亲家庭，其中多个人具有以出生后头几个月内发病为特征的脑病表型。患者无法发展精细或粗大运动技能、言语缺失或延迟、进行性痉挛、进行性小头畸形和难治性癫痫发作。脑部 MRI 显示脑桥小脑发育不全、胼胝体变薄，以及脑室扩大和一些白质异常。1 名患者的肌电图研究表明进行性脊髓运动神经元丧失。Schaffer et al.（2014）将疾病命名为PCH10。
Wafik et al.（2018）鉴定出来自土耳其大家庭的 2 名远亲女孩具有 PCH10 特征。两个孩子都有严重的发育迟缓、进行性小头畸形、便秘和视力障碍。他们具有与 PCH10 中描述的相似的畸形特征，包括高拱形眉毛、宽鼻根和鼻翼发育不全，以及其他特征（低悬鼻小柱、锥形手指和上下肢多毛症）。两名患者均患有脊柱后侧凸和髋部异常（一名患有发育性髋关节发育不良，另一名患有双侧髋部半脱位）。其中一名患者有 3 处皮肤毛细血管畸形，脑电图异常提示多灶性癫痫发作。两名患者的脑成像均显示整体白质体积减少，胼胝体变薄，小脑囊肿突出。一名患者有轻度脑桥发育不全，但两名患者均没有桥小脑发育不全的证据。
▼ 遗传
Karaca等（2014）和Schaffer等（2014）报道的PCH10在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Karaca et al.（2014）和Schaffer et al.（2014）同时孤立地在CLP1基因中鉴定出相同的纯合错义突变（R140H；608757.0001）在 9 个患有 10 型脑桥小脑发育不全的土耳其近亲家庭的受影响成员中。单倍型分析表明存在创始人效应。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。体外功能表达研究表明，该突变导致激酶和切割活性丧失，并损害tRNA核酸内切酶复合物（TSEN）的功能，导致未剪接的前tRNA在细胞内异常积累。Schaffer et al.（2014）发现，患者细胞对氧化应激诱导的死亡表现出更高的敏感性，而未磷酸化的 3-prime-tRNA 外显子的添加会加剧这种死亡。斑马鱼中 Clp1 的缺失导致运动和小脑退化。
Wafik 等人（2018）在来自土耳其家庭的 2 名患有 PCH10 的远亲女孩中鉴定出 CLP1 基因中创始人 R140H 突变的纯合性。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。两组父母的突变都是杂合的。
▼ 动物模型
Hanada et al.（2013）生成了激酶死亡的 Clp1 小鼠，其表现出与周围神经轴突变性和神经肌肉接头去神经支配相关的脊髓运动神经元进行性丧失，导致运动功能受损、肌肉无力、瘫痪和致命的呼吸系统疾病。失败。转基因拯救实验表明 Clp1 在运动神经元中发挥作用。从机制上讲，clp1 活性的丧失会导致一组新的小 RNA 片段的积累，这些片段源自酪氨酸预转移 RNA 的异常加工。这些 tRNA 片段使细胞对氧化应激诱导的 p53（191170）激活和 p53 依赖性细胞死亡敏感。p53 的基因失活可以使 Clp1 激酶死亡的小鼠免于运动神经元丧失、肌肉去神经支配和呼吸衰竭。Hanada et al.（2013）得出的结论是，他们的实验揭示了 tRNA 加工、新 RNA 种类的形成以及 p53 调节的下运动神经元逐渐丧失之间的机制联系。
Karaca et al.（2014）观察到，与野生型相比，激酶死亡的 Clp1 小鼠脑重量和体积减少，皮质厚度减少，神经元数量减少，这与小头畸形一致。神经元祖细胞的细胞死亡增加，导致皮质神经元数量减少。皮质分层正常，小脑体积未受影响。
Schaffer et al.（2014）发现，clp1 无效突变的纯合斑马鱼在受精后无法存活超过 5 天，并表现出异常的游泳行为、异常的头部形状和弯曲的尾巴，表明存在神经运动缺陷。突变斑马鱼幼虫表现出进行性p53依赖性神经元损失，特别是在前脑和后脑，以及运动神经元形态的改变。
