PGT-M案例分享：一例Alport综合征患病家系的胚胎植入前单基因病阻断

疾病介绍

Alport 综合征（alport syndrome，AS）又称遗传性进行性肾炎、眼-耳-肾综合征，是最常见的遗传性肾脏疾病之一，于1927 年由Alport[1]首次报道而得名。根据遗传方式和突变基因的不同，AS可分为X连锁显性遗传AS（X染色体连锁 Alport syndrome，XLAS，约占85％）、常染色体隐性遗传AS（autosomal recessive inheritance，ARAS，约占15％）和常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance，ADAS，极少数）。其发病率为1：5 000～1：10 000，男性多于女性[2]。AS是一种遗传异质性疾病且预后差，其中男性患者症状较重，约90％男性患者在40岁之前发展为终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）。

致病基因简介

AS是由于编码Ⅳ型胶原α3、α4、α5链的基因突变所致，其中α3、α4基因突变所致为常染色体显性或隐性遗传，这些基因定位于常染色体2q35-q37；α5链基因突变所致为Ｘ染色体连锁的显性遗传，病变基因位于X 染色体长臂中部Xq21-q22；迄今为止已有至少2000种基因突变被发现。大部分的突变所致Ⅳ型胶原α3、α4、α5链的异常可通过免疫荧光检测皮肤或肾组织相应链的异常而诊断，但少数突变免疫荧光方法显示Ⅳ型胶原α3、α4、α5链无缺失而导致无法确诊[2-3]。

临床表现

AS的临床特点主要是以血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退为主，部分病人可合并出现感音神经性耳聋、眼部异常、食管平滑肌瘤等肾外表现，是危及儿童及青少年生命健康的重要疾病之一[4]。AS的不完全外显率，使得即使是同一家系成员也可具有不同的临床表型，并不能完全用传统的孟德尔单基因遗传模式解释，目前还没有确切的机制。

案 例 分 享

小糖（化名）在2岁时，即发现尿蛋白，及至15岁时发生肾衰竭，经基因检测为Alport综合征。其父母欲通过PGT-M生育一健康后代。
基本信息
女方: COL4A5 EX36:c.3107G>A, p.Gly1036Glu Het；
男方:未见异常；
先证者（小糖）: COL4A5 EX36:c.3107G>A, p.Gly1036Glu Het。

遗传咨询
变异相关信息：

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本案例中，女方及先证者COL4A5基因均存在c.3107G>A, p.Gly1036Glu变异，COL4A5基因位于染色体Xq21-q22，与Alport综合征（OMIM ID：301050）有关，呈X连锁显性遗传。为避免妊娠遗传病患儿而流产或引产给男女双方带来痛苦，通过充分的知情同意后，夫妇双方选择以避免后代患有Alport综合征为目的的PGT-M检测。

PGT-M检测
及单体型结果详情

01 样本类型
检测男女双方、先证者、胚胎4个。

02 PGT-M 检测结果

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注：M0表示女方风险染色体，M1表示女方正常染色体；F1表示男方正常染色体

03 结果说明
胚胎2未遗传女方的风险染色体，建议优先考虑

04 临床结局
最终PGT-M夫妇选择移植胚胎2，正常妊娠，产前诊断结果一致，新生儿出生随访均正常。

05 单体型结果图示

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注：由于篇幅限制，只选取20个SNP位点做结果展示，想查询全部信息，请咨询嘉宝仁和工作人员。

参考文献

[1] Alport AC. Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis. BrMed J 1927, 1（3454）: 504-506.
[2] Hudson BG, Tryggvason K, Sundaramoorthy M, et al. Alport’s syndrome, Goodpasture’s syndrome, and type Ⅳ collagen[J]. N Engl J Med, 2003, 348（25）: 2543-2556.
[3] Zhao C, Wang F, Zhang Y, et al. A novel splice site mutation in the COL4A5 gene in a Chinese female patient with rare ocular abnormalities[J]. Mol Vis, 2012,18（8）: 2205-2212.
[4] Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. Identification  of mutations in the COL4A5 collagen gene in Alport syndrome［J］.Science, 1990, 248（4960）: 1224-1227.