Fryns综合症

Fryns综合征是一种常染色体隐性遗传性多发性先天性异常综合征，通常在新生儿期致命（Alessandri等，2005）。 Fryns（1987）回顾了该综合征。

另请参见Tonne-Kalscheuer综合征（300978），这是一种具有重叠特征的X连锁疾病。

▼ 临床特征
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Fryns等（1979年）报道了2个死胎姐妹，其多发性先天性异常综合征的特征是相角粗大，角膜混浊，diaphragm肌缺损，肺叶不完整和肢体远端畸形。Goddeeris等报道了一个零星的案例（1980）。Fitch（1988）声称她和她的同事是第一个描述这种疾病的人。1978年，他们报告了一个单胞胎，由第二个表兄弟姐妹的父母出生，没有左ph肌，脑积水，蛛网膜和心血管异常（Fitch等，1978）。

鲁宾斯基等（1983年）报道了患有弗林斯综合征的兄弟姐妹，他们均在新生儿期死亡。面部异常包括宽鼻梁桥，微逆转录，异常螺旋和c裂。其他特征还包括远端指骨发育不全，肺发育不全和泌尿生殖系统异常，包括披肩阴囊，子宫角膜和肾囊肿。他们因diaphragm肌疝气，唇裂和Dandy-Walker异常而不一致。

Meinecke和Fryns（1985）报告了一个受影响的孩子。父母的血缘关系支持隐性继承。他们指出，已报道的5例病例中有4例描述了diaphragm肌缺损，全部病例均为肺发育不全。Young等（1986）报道了第六例。该男婴存活了12天。这些作者列出了角膜混浊，钉状畸形，指甲发育不良和nail肌异常为主要特征。

Samueloff等（1987年）描述了一个家庭，其中所有4个孩子都患有Fryns综合征和新生儿死亡率。特征包括肺发育不良，c裂，逆行，微棘，小胸，diaphragm疝，远端肢体发育不全和羊水过早伴早产。Schwyzer等（1987）描述了一个患病的婴儿，其父母是表亲。

Moerman等（1988年）描述了患有and疝，面部异常和肢体远端异常的婴儿兄弟姐妹。两人均在出生后不久死于严重的呼吸窘迫。超声检查显示胎儿水肿，hydro疝，两个婴儿的脑室明显扩张。验尸检查显示Dandy-Walker畸形，室间隔缺损和肾囊性不典型增生。

Ayme等（1989）描述了法国的8例Fryns综合征。最常见的异常是diaphragm肌缺损，肺发育不全，唇left裂，心脏缺损（包括隔膜缺损和主动脉弓异常），肾囊肿，尿路畸形和远端肢体发育不全。大多数患者还患有外生殖器发育不良和内生殖器异常，包括双歧或发育不良的子宫或睾丸未成熟。消化道也常常异常。约一半的患者出现十二指肠闭锁，幽门增生，旋转不良和肠系膜。当检查大脑时，发现一半以上患有丹迪-沃克异常和/或胼胝体发育不全。少数患者表现出角膜混浊。从组织学上看，每3例患者中就有2例显示视网膜发育不良，伴有玫瑰花结和视网膜胶质增生，

Cunniff等（1990年）描述了受影响的兄弟和其他3例，使Fryns综合征的报告病例总数达到25例。其中一个受影响的兄弟在24个月大时仍然存活。生命的第一天，双侧diaphragm肌疝已得到修复。他需要体外膜氧合治疗5天，并需要振荡治疗3个月。由于缓慢进行性脑积水，需要进行腹膜-腹膜分流。脊柱侧弯与椎外体和13根肋骨有关。由于胃排空延迟，因此插入了胃造口管。此外，由于乳糜胸持续存在，他接受了右肺的去皮和胸导管的缝合。

Kershisnik等（1991）提出骨软骨发育不良是弗林斯综合征的特征。

威廉姆斯等（1991）提出a疝不是弗林斯综合征的必要特征。他们描述了一个儿童，除了diaphragm肌疝气外，所有其他特征都没有。隔膜被还原成纤维网，几乎没有肌肉成分。Bartsch等（1995年）提出了2例无关病例，典型表现为Fryns综合征，但无without肌疝。其中一名患者在14个月大时还活着，但严重受阻。Bamforth等（1987）和汉森等（1992）也描述了这种症状的患者在新生儿期幸存下来。在Hanssen等人的报告中（1992），有2名年龄较大的同胞在子宫内死亡。报告表明，如果不存在diaphragm肌缺损和肺发育不全，则可以超过新生儿期生存。但是，在所有幸存的患者中都存在智力障碍。

Riela 等人在Fryns综合征的产后幸存者中说（1995年）描述肌阵挛出生后不久出现，丙戊酸盐控制良好。在3个月及6个月大后进行的MRI扫描中发现进行性脑和脑干萎缩。

Van Hove等（1995年）描述了一个Fryns综合征男孩，该男孩存活到3，并回顾了其他报道的幸存者的结果（约占报道病例的14％）。幸存者往往较少出现diaphragm肌疝，轻度肺发育不全，没有复杂的心脏畸形和严重的神经系统损害。他们的患者有旋转和沟状畸形，特别是在中央沟附近，并且视力低下的发育不良性视神经束与严重的智力低下有关。

Fryns和Moerman（1998）报道了患有妊娠Fryns综合征和中线头皮缺损的妊娠中期男性胎儿。作者指出，在Fryns综合征中发现头皮缺损证实了它是真正的畸形综合征，主要涉及中线结构。

Vargas等（2000年）报道了一对Fryns综合征的单卵双胞胎，其diaphragm肌缺损的严重程度不一致。两对双胞胎都具有大头畸形，面部粗糙，远端指骨发育不全和另外一对肋骨。双胞胎A没有明显的defect肌缺损，并且在1岁时有轻度的发育迟缓。双胞胎B患有左先天性diaphragm肌疝并新生儿死亡。作者认为弗林斯综合征中没有absence肌缺损可能代表了轻度受影响患者的亚群。

Ramsing等（2000年）描述了2个同胞关系，其中有4个胎儿和1个31周妊娠的早产儿受到多发性先天性疾病的影响，提示Fryns综合征。除the肌缺损和远端肢体异常外，他们还表现出胎儿积液，囊性湿疹和多发性翼状gia肉。1个家庭的2个受影响的胎儿表现出严重的颅面畸形，双侧唇and裂和心血管畸形。

Arnold等（2003年）报道了患有Fryns综合征和其他异常的男性胎儿，特别是多发性中线发育缺陷，包括胃痉挛，中枢神经系统缺陷，左心律不齐和小脑发育不全，上唇中线c裂，牙槽和上颌骨，以及鼻裂，双侧耳道闭锁。

皮尔森等（2004年）回顾了77例报告的弗林斯综合征患者，并总结了其中12例发现的异常眼部检查结果。他们还描述了3名新的Fryns综合征患者，其中1名表现出单侧小眼症和角膜混浊。

Slavotinek等（2005）指出，羽森综合征可能是最常见的常染色体隐性遗传综合症，先天性膈疝（见DIH2，222400）是主要特征。Fryns综合征的常染色体隐性遗传与大多数DIH患者的零星遗传形成对比。

亚历山德里等（2005）报道了一个来自科莫斯群岛的新生儿，其临床特征为弗林斯综合征，无diaphragm肌疝。他们指出，在超过80％的病例中发现了diaphragm肌疝，并且至少有13例报道了完整的cases肌。

在林恩等人的 112例弗林斯综合征患者中（2005年）发现约有一半患有心血管畸形，包括心房或心室间隔缺损，或锥鼻和主动脉弓畸形。这些发现值得对所有患者进行心脏病学评估。作者推测异常神经c细胞迁移在该疾病的某些特征中起着作用，例如颅面，胃肠道，diaphragm肌和心脏缺陷。

Dentici等（2009年）报道了一个6岁的男孩患有Fryns综合征。他出生时患有先天性diaphragm肌疝，肺发育不全和肠道畸形。他的面部粗大，口大，白细胞减少，脖子短，角膜白细胞瘤，胸部狭窄，乳头发育不良。没有明显的肢体异常，但他的手指有屈曲挛缩，第5指有手指弯曲，脚趾未对准。他表现出严重的精神运动迟钝，没有言语能力。Dentici等（2009）回顾了仅针对临床特征提出的Fryns综合征诊断指南。诊断Fryns综合征的主要标准是伴有智力低下的神经系统损害，通常伴有脑畸形，但其他特征可能是不确定的。Dentici等（2009年）得出结论，即使没有远端指骨发育不全，他们的患者也符合Fryns综合征的标准。

▼ 诊断
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Lin等（2005）回顾了112例Fryns综合征患者的临床特征，根据诊断特征的数量将其分为3组。第一组包括82位符合狭窄标准的患者（6个特征中的4个或更多）；第二组包括30位符合更广泛诊断标准的患者（6个特征中的3个）；第三组包括12位患者，这些患者要么没有某些核心特征，要么存在非典型特征。

产前诊断

Ayme等（1989）报道了超声检查在24至27周之间的Fryns综合征的产前诊断。

Manouvrier-Hanu等（1996）描述了超声检查of肌疝和囊性湿疹的弗林斯综合征的产前诊断。终止妊娠后确诊。胎儿也有2个门牙爆发。在其他Fryns综合征病例中，未提及出生牙齿。

鉴别诊断

McPherson等（1993）指出弗林斯综合征和帕利斯特 -基利安综合征（601803）之间的表型重叠，这是一种畸形综合征，具有组织特异性镶嵌的四体性12p。

Veldman等（2002年）讨论了Fryns综合征和Pallister-Killian综合征之间的区别，指出该区别对于遗传咨询很重要，因为Fryns综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，而Pallister-Killian综合征通常是偶发的染色体畸变。但是，由于表型相似性，区分可能很困难。实际上，在一些“面部粗糙”，“肢端发育不全和内部异常”的婴儿中，由于在成纤维细胞培养物或肾脏组织中检测到了等位染色体12p的嵌合体，因此必须改变Fryns综合征的初始诊断（Rodriguez等，1994）。）。尽管先天性diaphragm肌疝在这两种综合征中都是常见的发现，但只有弗林斯综合征患者才报道双侧先天性diaphragm肌疝，直到Veldman等人报道 Pallister-Killian综合征患者为止（2002）。

Slavotinek（2004）回顾了52例Fryns综合征报告病例的表型，并重新评估了诊断指南。她得出结论，先天性diaphragm肌疝和四肢远端发育不全强烈提示Fryns综合征，其他与诊断相关的发现包括肺发育不全，颅面畸形，羊水过多和口面部裂口。Slavotinek（2004）指出，先前指南中未提及的其他独特异常包括心室扩张或脑积水，胼胝体发育不全，主动脉异常，输尿管扩张，拇指近端和宽锁骨。

▼ 细胞遗传学
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Clark和Fenner-Gonzales（1989）在一个被认为患有Fryns综合征的新生男孩中，发现马赛克拼接造成1q24-q31.2的串联重复。他们认为这种疾病的基因位于该区域。然而，de Jong等（1989），Krassikoff和Sekhon（1990）以及Dean等（1991）发现可能的Fryns综合征分别与15号染色体，6号染色体和22号染色体异常有关。因此，这些病例都可以代表孟德尔综合症的模拟物，对于隐性疾病的基因位置没有意义。

史密斯等（1994年）报道了一个9岁男孩，患有多种先天性畸形，包括diaphragm肌疝，双侧临床性失语症和法洛氏四联症，其t易位易位t（1; 15）（q41; q21.2）。作者认为，这些断点中的1个可能是形态发生中重要基因的基因座。

通过阵列CGH，Slavotinek等人（2005年）筛查了diaphragm肌疝（DIH）和与弗林斯综合征相符的其他表型异常患者的隐性染色体畸变。他们在3个先证者中鉴定出亚显微染色体缺失，这些先证者先前被诊断出患有Fryns综合征，并通过G谱带染色体分析进行了正常的核型分析。发现2名女婴的微缺失涉及15q26.2（DIH1;见142340），1名男婴的8p23.1带缺失（DIH2; 222400）。

Kantarci等（2006年）报道了一位患有Fryns综合征的新生女性，其与1q41-q42.12染色体的从头5 Mb缺失相关。她死于呼吸功能不全和先天性diaphragm疝的1小时。验尸检查显示头部较小，前额宽大，font门状，等距骨，和指甲发育不全。畸形的面部特征包括粗大特征，过度肌肉痉挛，鼻梁凹陷，鼻尖宽阔，鼻孔弯曲，人字短，上唇凹陷，软left裂和耳朵稍低位。Kantarci等（2006年）结论认为在1q41-q42可能存在Fryns综合征的基因座，更具体地说，该区域包含正常diaphragm肌发育所需的一个或多个基因。根据Kantarci等人对患者的进一步分析（2006），Kantarci等（2010）使用多重连接依赖探针扩增（MLPA）将最小缺失区域从EPRS基因（138295）延伸到ACBD3基因（606809）延伸至大约6.1至6.2 Mb 。

Kantarci等（2006年）提到了优素福等人的报告（1988），描述了a肌疝和染色体1q32.3-q42.3缺失的婴儿。该患者在8小时时死亡。其他临床特征包括低落的耳朵，轻度的颈部织带，睾丸未降，尿道下裂，等位神经和手指屈曲挛缩。

Slavotinek等（2006年）在患有CDH和肺发育不全的男性中发现了从头间质缺失1q32.3-q42.2，并伴有其他多个先天性异常提示Fryns综合征。作者参考了Youssoufian等人的报告（1988）和Kantarci等（2006）。

▼ 人口遗传学
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在法国，Ayme等人（1989年）基于对112,276例连续出生（活产和围产儿死亡）中的6例的诊断，估计Fryns综合征的患病率为每10,000例0.7。

▼ 分子遗传学
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McInerney-Leo等在来自两个无关家庭的3例胎儿中，患有多发性先天性异常-低钾-癫痫综合征（MCAHS1; 614080），但临床诊断为Fryns综合征（2016）鉴定等位基因截断在PIGN基因（突变606097.0009 - 606097.0011）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。MCAHS1和Fryns综合征具有重叠的特征。临床诊断为Fryns综合征的另外两名不相关患者（包括胎儿）未携带PIGN突变。