胃癌治疗最新进展（2021年6月）
近期《CA Cancer J Clin杂志》在线发表了一篇综述，对胃癌的化疗、靶向治疗、免疫治疗和外科治疗等相关内容及其最新进展进行盘点。现将本文的晚期胃癌的内科治疗部分内容分享如下：
胃癌的死亡率居全球恶性肿瘤死亡率第2位。然而，胃癌在东西方国家之间，存在生物学差异，因此，众多大型Ⅲ期临床研究显示，东方国家（日、韩）胃癌的生存率优于西方国家。
转移/不可切除胃癌治疗
01 一线治疗
氟尿嘧啶类、铂类、紫杉类和伊立替康等几种细胞毒药物在晚期胃癌治疗中均有疗效。化疗方案的选择取决于患者的体力状况（PS评分）、并发症和药物的毒性。与单药相比，联合治疗方案具有更高的客观有效率和生存期的改善。尽管晚期胃癌一线化疗没有标准方案，但是氟尿嘧啶联合铂类是大多数患者的基础治疗的首选方案。在铂类药物的选择上，奥沙利铂和顺铂等效。对于身体状况特别好的患者，可以考虑三药联合的强化疗方案，氟尿嘧啶+奥沙利铂+多西他赛。对于不能耐受强化疗的患者，可以选择使用氟尿嘧啶、伊立替康或紫杉烷醇类单药。对于Her-2扩增或过表达的患者，一线可选择赫赛汀联合化疗。对于PD-L1（CPS≥5）的患者，一线可使用化疗联合纳武利尤单抗方案。
02 二线治疗
晚期胃癌的二线治疗，可选择一线没有使用过化疗方案。雷莫芦单抗是一种单克隆抗体，其与VEGF受体-2（VEGFR-2）结合，阻断受体活化，从而发挥抗肿瘤作用。既往研究显示，雷莫芦单抗联合化疗可提高抗肿瘤活性。根据Ⅲ期REGARD（NCT00917384）研究显示，与安慰剂相比，雷莫芦单抗可使晚期胃腺癌患者的总生存期（OS）延长1.4个月。随后，Ⅲ期AINBOW（NCT01170663）研究也显示，在二线方案中，与紫杉醇联合安慰剂相比，紫杉醇联合雷莫芦单抗方案的中位OS延长了2.2个月（9.6个月VS.7.4个月）。因此，对于一般情况良好的晚期胃癌患者，在一线使用氟尿嘧啶联合铂类方案治疗进展后，紫杉醇联合雷莫芦单抗可作为二线治疗优选治疗方案。除此之外，也可考虑单药化疗或雷莫芦单抗单药。然而，雷莫芦单抗在我国尚未可及，因此，对于一线使用氟尿嘧啶联合铂类方案治疗进展后的患者可参加相关临床试验。
03 三线治疗
对于难治性胃癌，在Ⅲ期临床研究中，口服化疗药物Tipiracil较安慰剂带来2.1个月的生存获益（5.7个月VS3.6个月），并且该药物已获批应用于晚期胃癌的三线治疗。
免疫治疗
TCGA将胃癌分为4个亚型：高度微卫星不稳定（MSI-H）型、EBV阳性型、染色体不稳定（CIN）型和基因组稳定型。
Keynote158研究是一项Ⅱ期临床研究，纳入了难治性MSI-H/dMMR的非结直肠的肿瘤患者，接受帕博丽珠单抗治疗。在纳入的24例胃癌患者中，11例患者达到缓解，其中4例达到完全缓解（CR），中位无进展生存期（PFS）达到11个月。基于此，帕博利珠单抗获FDA批准用于既往治疗进展的不可切除或转移性MSI-H或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤的治疗。
KEYNOTE-059是一项Ⅱ期临床研究，该研究纳入至少二线治疗失败后的晚期胃癌患者，结果显示：总人群的客观缓解率（ORR）为11.6%，中位缓解持续时间（DOR）为8.4个月。PD-L1 CPS≥1患者的ORR为15.5%，中位DOR为16.3个月。基于此，帕博利珠单抗获FDA批准用于PD-L1 CPS≥1胃腺癌患者的三线治疗。
KEYNOTE-061是一项Ⅲ期临床研究，旨在比较二线使用帕博利珠单抗和紫杉醇的疗效，结果显示，在二线治疗中，与紫杉醇相比，帕博利珠单抗并没有明显延长生存期。帕博利珠单抗在OS的数值上有所延长。但在KEYNOTE-061研究的探索性分析中显示，TMB与帕博利珠单抗治疗胃癌的临床结局呈正相关。与紫杉醇相比，帕博利珠单抗可为TMB≥10患者带来OS获益，即使排除MSI-H患者仍有OS获益。
KEYNOTE-062是一项Ⅲ期临床研究，旨在评价帕博利珠单抗联合/不联合化疗对比化疗，一线治疗PD-L1（CPS≥1）胃癌或胃食管结合部腺癌的疗效，结果显示：帕博利珠单抗对比化疗可延长患者OS，但无显著性差异。帕博利珠单抗联合化疗也并不改善CPS≥1或10患者的OS和PFS。
ATTRACTION-2是一项Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗对比安慰剂用于晚期胃腺癌的三线及后线的疗效和安全性。结果显示，纳武利尤单抗和安慰剂的中位OS分别为5.3个月和4.1个月。这项研究是在亚洲人群中开展且未筛选PD-L1表达人群。纳武利尤单抗已在日本获批用于化疗难治性胃癌的治疗。
CheckMate 649是一项Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹单抗对比化疗，一线治疗转移性HER2阴性胃癌的疗效和安全性。初步分析结果显示，与化疗（11.1个月）相比，纳武利尤单抗+化疗（14.4个月）可显著改善PD-L1 CPS≥5患者的中位OS，最终分析显示，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的中位PFS分别为7.7个月和6.1个月。同样，在所有随机化人群中也观察到OS获益。这是一项具有改变临床实践意义的临床研究，建立了用于PD-L1 CPS≥5 HER2阴性胃癌患者新的一线治疗标准。但是，该方案并未获得FDA批准。
免疫预测标志物
胃癌是一种肿瘤异质性性很强的肿瘤，研究者正不断探索多种生物标志物是否能预测免疫治疗的应答或疗效。除PD-L1表达，MSI-H/dMMR外，TMB是另一项正在研究的标志物。
2020年6月，FDA基于一项回顾性研究批准帕博利珠单抗用于初始治疗进展后不可切除或转移性TMB-H（≥10Mut/MB）实体瘤的治疗。这项研究分析了KEYNOTE-158研究中的TMB-H患者，在790例可评估患者中，TMB-H（占13%）患者的ORR达到29%，中位DOR未达到。在KEYNOTE 061研究中发下，TMB与帕博利珠单抗治疗胃癌的临床结局呈正相关。
EBV是一种人类疱疹病毒，可能与包括胃腺癌在内多种恶性肿瘤相关。EBV阳性胃癌是经TCGA鉴定的一种胃癌亚型，与CD8+ T细胞浸润、PD-L1、PD-L2表达相关。因此，该亚型可能对PD-1抑制剂更敏感。有研究显示，EBV阳性肿瘤对免疫检查点抑制剂有较强的应答，但仍需要进一步的前瞻性研究。
靶向治疗
近15%-20%的晚期胃/胃食管交界处腺癌患者中发生Her-2扩增或过表达，更多见于肠型胃癌。ToGA研究是一项Ⅲ期临床研究，该研究确立了化曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性晚期胃腺癌患者的地位。与化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗可改善HER2+患者的中位OS。尤其需指出的是，在事后分析中，与化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗可使HER2+免疫组化评分3+或2+患者的中位OS延长4个月以上，两组的中位OS分别为16个月和11.8个月。随后，多个抗HER-2药物（拉帕替尼、TDM-1、帕妥珠单抗）用于胃癌的多项临床研究均以失败告终。
新型抗HER-2药物给胃癌患者带来了新希望。ZW25在多线治疗进展的HER2+肿瘤中显示出较好的抗肿瘤活性和良好的耐受性。Margetuximab在HER2+肿瘤中也显示出较好的抗肿瘤活性。然而，最具前景的药物当属抗体偶联药物Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）。在Ⅱ期DESTINY-Gastric01研究中显示，与化疗相比，DS-8201可改善HER2+胃/胃食管交界处腺癌患者的OS和缓解率，DS-8201和化疗的中位OS分别为12.5个月和8.4个月，两组的缓解率分别为51%和14%。
免疫疗法也成功加入了抗HER2靶向治疗。一项Ⅱ期研究显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗在HER2+转移性胃腺癌中安全性良好。该联合方案的缓解率达到91%，中位OS达到27.3个月，结果提示，免疫治疗联合曲妥珠单抗可能发挥协同抗肿瘤作用，目前Ⅲ期KEYNOTE-811研究正在开展以进一步验证其疗效。
抗血管生成治疗
雷莫芦单抗是一种靶向VEGFR-2单克隆抗体，研究已证实，单药或联合联合紫杉醇在胃癌二线治疗中均能带来OS获益。仑伐替尼和瑞戈非尼均为多激酶抑制剂，研究显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗在晚期胃癌一线治疗和二线治疗中的缓解率为69%。Ⅰ期研究显示，瑞戈非尼+纳武利尤单抗在胃癌患者中的安全性良好，且具有较好的抗肿瘤活性。
2021年ASCO
CheckMate 577证实对于可切除食管/胃食管连接处癌新辅助放化疗+手术后，纳武单抗维持治疗相较安慰剂显著延长PFS。
Neo-AEGIS是针对局部进展期食管/胃食管连接处癌新辅助放化疗对比围术期化疗的头对头国际III期RCT（NCT01726452）。其中，放化疗采用的是CROSS方案（卡铂/紫杉醇，41.4Gy放疗），围手术期化疗采用的是改良MAGIC/FLOT方案，研究假设是CROSS方案会带来10%的OS获益。结果：在目前362名可评价患者中，CROSS组178人，化疗组184人。中位随访时间24.5月（1-92），3年总生存率分别为56%（95% CI 47,64） 和57%（95% CI 48,65）[HR 1.02（95%CI. 0.74-1.42）]。基于此数据，从2020年12月开始停止入组。其结果显示，尽管CROSS组的局部肿瘤反应更好（CROSS组对比化疗组：R0切除率为95% vs. 82%；ypN0为60.1% vs. 44.5%；TRG 1&2为41.7% vs. 12.1%；pCR率为16% vs. 5%），并且两组副反应相近（吻合口漏为11.7% vs. 12%；CD＞III并发症为22% vs. 23.6%），但生存并无统计学差异，提示临床决策中两种模式并无明显优劣。
KEYNOTE-811是一项全球III期RCT（NCT03615326），旨在探索曲妥珠单抗联合化疗±帕博利珠单抗一线治疗HER2阳性胃/胃食管结合部癌中探索的效果。美国FDA已于2021年5月5日通过了该联合方案的加速审批。
研究结果显示，帕博利珠组显著提高了ORR、DCR和cCR的比例（ORR: 74.4% vs. 51.9%, P = 0.00006; DCR: 96.2% vs. 89.3%; cCR: 11.3% vs. 3.1%）。帕博利珠组vs安慰剂组中位DOR为10.6m和9.5m。KM估计DOR≥6m和≥9m的可能性分别为70.3% vs 61.4%和58.4% vs 51.1%。
两组安全性近似，帕博利珠组vs安慰剂组3-5级不良事件发生率类似，57.1% vs 57.4%；导致患者死亡比例为3.2% vs 4.6%，导致治疗停药的比例为24.4% vs 25.9%。
国内众多免疫治疗药物在本次大会上也有不俗表现，鉴于篇幅有限，未详述。
