首个KRAS抑制剂获批，或将打开NSCLC治疗新局面

2021年5月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Sotorasib用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS g12c突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者[1]。

KRAS g12c是 NSCLC 中最常见的驱动突变之一，占比为13%[2]。

“长期以来，KRAS突变一直被认为对药物治疗具有抗性。”FDA肿瘤学卓越中心主任、药物评估和研究中心肿瘤疾病办公室代理主任Richard Pazdur表示，“Sotorasib获批代表着未来更多患者将接受个体化的治疗。”

Sorasasib获批打破KRAS不可成药“神话”

Sotorasib为高选择性KRAS g12c抑制剂，其获批是基于II期CodeBreaK100临床试验（NCT03600883）。研究纳入124例接受免疫治疗和/或化疗后出现疾病进展的携带KRAS g12c突变局部晚期或转移性NSCLC患者，所有患者口服Sotorasib 960mg每日一次，直到疾病进展。主要研究终点为盲法孤立中心审查委员会（BICR） 根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR），关键次要研究终点包括持续缓解时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、恢复时间、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。生物标志物检查作为探索性终点。

研究结果显示，在接受免疫治疗和/或化疗后出现疾病进展的携带KRAS g12c突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，使用Sotorasib治疗的ORR达到36%（95% CI, 28%-45%），中位DOR为10个月，58%的患者DOR≥6个月，DCR为81%（95% CI, 73%-87%）。

探索性生物标志物分析结果显示，在一系列生物标志物亚组中观察到Sotorasib的临床活性，包括PD-L1表达阴性或水平低的亚组和STK11突变的亚组。

Sotorasib最常见的副作用包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。根据FDA 的规定，如果患者出现间质性肺病的症状，应停用该药物；如果确诊为间质性肺病，则应永久停用该药物。在治疗开始前应监测患者肝功能，如果出现肝损伤，应停用Sotorasib、减少剂量或永久停药。

更多KRAS突变NSCLC治疗策略正在探索中

Adagrasib（MRTX849）是另一种选择性的、不可逆KRAS G12C抑制剂。KRYSTAL-1研究分析了Adagrasib后线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC和结直肠癌患者的疗效与安全性。入组的NSCLC患者大部分（92%）既往都接受过PD-1/PD-L1单抗免疫治疗，既往中位治疗线数为2。2021年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的研究结果显示，51例可评估疗效患者的ORR为45%，DCR为96%，中位DOR为8.2个月。对于STK11/KRAS共突变患者，ORR达到64%。初步的生物标志物探索显示，在STK11共突变患者中，Adagrasib治疗后可下调KRAS/MAPK通路，增加免疫球蛋白样转录物[3]。其他正在开发的潜在KRAS G12C抑制剂还有JNJ-74699157和LY3499446等。

除了KRAS G12C抑制剂，FAK抑制剂Defactinib（VS-6063）也在经治KRAS突变NSCLC初显疗效。一项II期多队列研究纳入55例既往治疗失败的KRAS突变NSCLC患者，使用Defactinib治疗，分为队列A（CDKN2A阴性，TP53阴性）、队列B（CDKN2A阳性，TP53阴性）、队列C（CDKN2A阴性，TP53阳性）、队列D（CDKN2A和TP53都阳性）和队列E（CDKN2A未确定）。结果显示，15名（28%）患者达到了12周PFS终点，其中一名患者达到了部分缓解。中位PFS为45天。Defactinib临床疗效与TP53或CDKN2A 状态无关[4]。

此外，免疫检查点抑制剂被证实KRAS突变NSCLC有效。KEYNOTE-042研究是一项帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的临床研究。进一步分析结果显示，在有进行基因检测的301例患者中，69例（23%）为KRAS突变，包括了29例（10%）的KRAS G12C突变。KRAS突变患者与非KRAS突变患者相比，PD-L1表达和TMB（肿瘤突变负荷）更高。KRAS突变患者，包括KRAS G12C突变患者帕博利珠单抗单药治疗的疗效优于化疗，也优于非KRAS突变患者[5]。

除了开发新的单药治疗化合物外，RAS信号通路的复杂性也强调了多种联合治疗的必要性，例如KRAS G12C抑制剂与其他靶向药物、免疫检查点抑制剂联合等。对于KRAS突变NSCLC的治疗，未来还需要更多探索。

参考文献：

[1]FDA Approves Sotorasib for KRAS G12C–Mutated NSCLC. [EB/OL]. https://www.onclive.com/view/fda-approves-sotorasib-for-kras-g12c-mutated-nsclc

[2]David S Hong, Marwan G Fakih, John H Strickler, et al. KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors[J]. N Engl J Med. 2020;383（13）:1207-1217.

[3]https://www.esmo.org/meetings/past-meetings/european-lung-cancer-virtual-congress-2021

[4]David E Gerber, D Ross Camidge, Daniel Morgensztern，et al. Phase 2 study of the focal adhesion kinase inhibitor defactinib（VS-6063） in previously treated advanced KRAS mutant non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer. 2020 ;139:60-67.

[5]Herbst RS,Lopes G,Kowalski DM,et al.LBA4 Association of KRAS mutational status with response to pembrolizumab monotherapy given as first-line therapy for PD-L1-positive advanced non-squamous NSCLC in Keynote-042[J].Ann Oncol,2019,30（Suppl 11）:xi63-64.