角膜营养不良

有证据表明 Groenouw I 型颗粒状角膜营养不良（CDGG1） 是由染色体 5q31 上编码角膜上皮蛋白（TGFBI; 601692 ）的基因中的杂合突变引起的。

若干其它形式的常染色体显性遗传角膜营养不良的是通过在TGFBI基因突变，包括雷斯-圆盾角膜营养不良（CDRB引起608470，泰尔-本克角膜营养不良（的CdtB）602082），格型我角膜营养不良（CDL1; 122200） 、晶格 IIIA 型角膜营养不良（CDL3A；608471）和 Avellino 角膜营养不良（ACD；607541）。

▼ 说明
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Groenouw I 型或颗粒 I 型角膜营养不良是一种常染色体显性遗传疾病，其特征在于角膜基质中不规则的透明物质聚集。这些聚集体会导致严重的视力障碍，可能需要角膜移植来恢复视力或缓解复发性角膜糜烂（Stone 等人的总结，1994 年）。

▼ 临床特点
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Groenouw（ 1890 , 1898 , 1917 ）描述了颗粒状角膜营养不良。Groenouw（1933）以常染色体显性模式描述了该疾病经过 4 代。在黄斑、颗粒和晶格营养不良中，变化发生在角膜基质而不是上皮。在颗粒和格子类型中，组织学结果是透明变性，没有酸性粘多糖沉积。见角膜营养不良，黄斑型（Groenouw II 型；217800）。颗粒型混浊由灰白色颗粒组成，边缘锐利，主要位于角膜中央的圆盘状区域。周边角膜通常是透明的，颗粒之间的角膜是透明的。透明材料将上皮与鲍曼膜分开。虽然这种类型可以在前 10 年发病，但儿童时期的视力通常很好。

Forsius（1981）说他观察到一个芬兰家庭，发病年龄在 15 到 20 岁之间；见Forsius 等人（1983）。尽管Forsius（1981）认为这可能代表一种特殊的“芬兰类型”，病程非常温和且预后良好，但 Moller（ 1989 , 1991 ） 得出的结论是，这种疾病与其他国家的患者或描述的疾病没有区别。由Groenouw（1933） 撰写。

在与父母双方第一表婚的后代轻微影响，莫勒和李奇微（1990）观察到他们建议可能代表纯合状态严重粒状角膜营养不良。由于发病早、病程重，每只眼睛需要在 17 岁之前进行 2 次角膜移植。Moller（1990）研究的家族 I包括 7 代 94 名患者，其中 75 人在研究时还活着。异常仅限于眼睛。所有患者都在晚年发展为白内障。角膜移植物保持清晰。

Moller（1990）报告了总共 5 个丹麦家庭，均显示常染色体显性遗传。

Moller（1989）得出结论，Reis-Bucklers 角膜营养不良可能与 Groenouw I 型颗粒状角膜营养不良是同一实体。

▼ 临床管理
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丁等人（1999）回顾了 50 个准分子激光光疗角膜切除术（PTK） 程序。术前诊断包括 Reis-Bucklers 营养不良、颗粒状营养不良、前基底膜营养不良（ 121820 ）、格子营养不良（见122200 ） 和 Schnyder 结晶性营养不良（ 121800 ）。作者得出结论，PTK 可以在前部角膜营养不良患者中恢复和保留有用的视觉功能很长一段时间。尽管角膜营养不良最终可能在 PTK 后复发，但使用 PTK 进行成功的再治疗是可能的。

▼ 测绘
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在大型 7 代丹麦谱系中，Eiberg 等人（ 1993 , 1994 ） 通过连锁分析发现CDGG1 基因位于白细胞介素9（ 146931 ） 5q22-q32 和D5S119 5q31.3-q33.3 之间的5q。对 2 个具有较轻疾病形式的较小谱系的研究，均孤立于大谱系，给出了阳性 lod 分数，因此没有迹象表明该疾病的异质性。斯通等人（1994）同样将颗粒状角膜营养不良的基因定位到 5q。另外两种看似表型不同的角膜营养不良被定位到同一区域：I型格状角膜营养不良和ACD，其中I型格状角膜营养不良和颗粒状营养不良在同一患者中共存。Folberg 等人，1988 年）。晶格、颗粒和 Avellino 营养不良都会导致严重的视力障碍，最终可能需要角膜移植来恢复视力或缓解复发性角膜糜烂。

Duke-Elder 和 Leigh（1965）提出一些角膜营养不良不是孤立的实体，而是单个基因表达的表型变异。这一建议得到了研究结果的支持，即 I 型格状角膜营养不良和颗粒状角膜营养不良都对应到 5q 上的同一染色体区域，并且在 ACD 的情况下在同一谱系中一起观察到。同样，根据表型区分的 2 种黄斑角膜营养不良似乎是由于同一基因的缺陷，因为这两种疾病都对应到 16q 上的同一位点；见217800。

▼ 分子遗传学
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穆尼尔等人（1997）生成了连接区域的 YAC 重叠群，并在选择 cDNA 后恢复了编码角膜上皮蛋白的基因。他们在 6 个家族中发现了错义突变。所有检测的突变发生在2个精氨酸密码子CpG二核苷酸：R555W在CDGG1家庭（601692.0001），R555Q在的CdtB家庭（601692.0002），R124C在2个CDL1家庭（601692.0003），和R124H在2个ACD家庭（601692.0004）。由于最后 2 个序列以淀粉样蛋白沉积为特征，Munier 等人（1997）得出的结论是，R124 突变的角膜上皮蛋白形成淀粉样蛋白生成中间体，在角膜中沉淀。观察结果确定了四种与 5q31 相关的角膜营养不良的共同分子起源。

金等人（2002）研究了野生型和突变型 BIGH3 蛋白的分子特性：特别是 arg124-to-leu（R124L; 601692.0007 ）（CDRB）、R124C（CDL1）、R124H（ACD）、R555W（CDGG1Q） 和 RTB555 ） 突变常见于 5q31 相关的角膜营养不良。他们发现这些突变对培养的角膜上皮细胞的纤维结构、与其他细胞外基质蛋白的相互作用或粘附活性没有显着影响。此外，这些突变显然产生了与野生型 BIGH3 相似的降解产物。BIGH3 聚合形成纤维状结构并与 I 型胶原蛋白（见120150）、层粘连蛋白（见150320）和纤连蛋白（135600）强烈相互作用）。突变没有显着影响这些特性。金等人（2002）得出结论，BIGH3 的突变形式可能需要其他角膜特异性因素才能形成在 5q31 相关的角膜营养不良中看到的异常积累。