副神经节瘤 1型

有证据表明家族性副神经节瘤-1（PGL1） 是由 SDHD 基因（ 602690 ）中的杂合突变引起的，该基因编码琥珀酸辅酶q10氧化还原酶中细胞色素 B 的小亚基，在染色体 11q23。

▼ 说明
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副神经节瘤，也称为“球状体肿瘤”，是源自遍布全身的副神经节的肿瘤。非嗜铬类型主要用作化学感受器（因此，肿瘤名称为“化学切除瘤”）并位于头颈部区域（即颈动脉体、颈静脉、迷走神经和鼓室区域），而嗜铬类型具有内分泌活性，通常称为作为“嗜铬细胞瘤”，通常位于头颈部下方（即肾上腺髓质和椎前和椎旁胸腹区域）。PGL 可表现为仅非嗜铬头颈部肿瘤、仅肾上腺和/或肾上腺外嗜铬细胞瘤，或两种肿瘤的组合（Baysal，2002；Neumann 等，2004）。

胃平滑肌肉瘤、肺软骨瘤和肾上腺外副神经节瘤三联征构成了一种主要发生在年轻女性中的综合征，被称为卡尼三联征（ 604287 ）。不要将此三联征与粘液瘤、斑点色素沉着和内分泌病的其他卡尼综合征混淆（ 160980 ）。

Baysal（2008）综述了遗传性副神经节瘤的分子发病机制。

副神经节瘤的遗传异质性

另见 PGL4（ 115310 ），由染色体 1p36 上的SDHB基因（ 185470 ）突变引起；PGL3（ 605373 ），由染色体1q21上的SDHC基因（ 602413 ）突变引起；PGL2（ 601650 ），由染色体 11q13 上的 SDHAF2 基因（ 613019 ）突变引起；PGL5（ 614165 ），由染色体5p15上的SDHA基因（ 600857 ）突变引起；PGL6（ 618464 ），由染色体 17p13 上的 SLC25A11 基因（ 604165 ）突变引起；和 PGL7（ 618475 ），由染色体 14q24 上的 DLST 基因（ 126063 ）突变引起。

▼ 临床特点
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克罗尔等人（1964）在常染色体显性遗传模式的一个家族的 12 名成员中发现了颈动脉体肿瘤。雷斯勒等人（1966）报道了一名双侧颈动脉体肿瘤和颈静脉球肿瘤的患者。作者指出，家族性颈动脉体肿瘤往往是多发的。Goekoop 于 1937 年报道的 3 位受影响的姐妹中可能描述了家族性颈静脉球肿瘤（Rosen引用，1952 年）。另见拉登海姆和萨克斯（1961）。Bartels（1949）在一个家族的连续 3 代成员中发现了颈动脉体肿瘤。

Wilson（1970）回顾了颈动脉体肿瘤的家族报告，并描述了一个具有男性到男性遗传和跳过一代的家族。Pratt（1973）回顾了文献，报告了 4 代亲属中 8 例单侧或双侧颈动脉体肿瘤的新病例。该家族1代4姐妹双侧肿瘤，1兄弟单侧肿瘤。报告的8个肿瘤中没有一个是恶性的。Chedid 和 Jao（1974）在一个家族的连续 2 代的 6 名成员中发现了颈动脉体肿瘤。四人还患有慢性阻塞性肺疾病，动脉 pCO（2） 和 pO（2） 持续高。作者推测，肿瘤开始于继发于这些改变的血气刺激的增生。Nissenblatt（1978）报道了一名患有右心发育不全综合征的年轻女性，她在 28 岁时患上了颈动脉体瘤。他提出了低氧环境（如高原生活、肺气肿和紫绀型先天性心脏病）与颈动脉体肿瘤的发展之间的联系。

格鲁弗曼等人（1980）报告了 2 位患有颈动脉体肿瘤的姐妹，并回顾了 88 例家族性和 835 例非家族性 CBT 病例的报告。家族性病例具有相同的性别比例并遵循常染色体显性遗传。双侧病变发生在 31.8% 的家族性病例和 4.4% 的散发病例中。所有患者中有 6% 出现了第二原发肿瘤，主要是其他副神经节瘤。帕里等人（1982）回顾了 222 例经组织学诊断的颈动脉体肿瘤病例的记录，其中女性 146 例，男性 76 例。肿瘤发展的平均年龄为 44.7 岁。在 16 名患有其他肾上腺外副神经节瘤（提示多原发肿瘤综合征）的患者中，诊断发生得更早（平均 35.4 年；p 小于 0.01）。五名患者还患上了甲状腺癌。家族性病例更常为双侧病例，诊断时间稍早。

范巴尔斯等人（1982）回顾了家族性非嗜铬副神经节瘤的文献。颈动脉体瘤最常见，其次是颈静脉球、迷走神经球和鼓室球。

Parkin（1981）报道了 2 个不相关的家族患有嗜铬细胞瘤的遗传综合征，这些综合征与头颈部多发性血管球肿瘤相关。DeAngelis 等（1987）报道了一名神经纤维瘤病患者发生嗜铬细胞瘤和多发性副神经节瘤（ 162200 ）。卡拉索夫等人（1982）描述了一个散发性病例，一名女孩在 13 至 17 岁之间切除了创纪录的 21 个副神经节瘤，并有残留肿瘤的证据。肿瘤产生儿茶酚胺。哈法吉等人（1987）报告了 2 名无关的成年人，他们都有副神经节瘤的阳性家族史。两者都有通过摄取碘-131 间碘苄基胍检测到的恶性无功能性副神经节瘤；该药物被证明在治疗不可切除的转移灶方面具有治疗价值。

Van Schothorst 等人（1998）报道了来自荷兰同一地理区域的 10 个患有头颈部副神经节瘤的家庭。颈动脉分叉是最常受累的部位（占所有头颈部肿瘤的 57%），66% 的患者发生多发性副神经节瘤。来自不同家族的三名患者出现了嗜铬细胞瘤。没有观察到女性携带者的受影响后代，所有受影响的家庭成员都从父亲那里获得了疾病基因。

普隆特拉等人（2008）报道了一个意大利家庭的 PGL1。先证者是一名 49 岁的男性，表现为喉咙痛、发声困难、呼吸困难和轻度高血压，并被发现患有双侧颈动脉化学切除瘤，并伴有多处高度血管化的喉部和颈动脉副神经节瘤。家族史显示，父亲在 71 岁时死于肺癌，66 岁时被诊断出患有双侧颈动脉区副神经节瘤。先证者 55 岁的姐姐在 52 岁时患了多发性喉部和颈动脉副神经节瘤。先证者和他的姐姐都在 SDHD 基因中携带了杂合截断突变。

亨森等人（2010）使用 Kaplan-Meier 方法计算了 7 代荷兰大家族的 243 名成员中副神经节瘤的年龄特异性外显率（Oosterwijk 等人，1996 年），其中 PGL1 由 SDHD 基因（D92Y）中的创始人突变引起; 602690.0004）。出现症状的年龄范围为 14 至 47 岁。仅通过临床体征和症状，到 47 岁时外显率最高可达 57%。当隐匿性副神经节瘤的 MRI 检测包括在内时，40 岁的外显率估计为 54%，60 岁为 68%，70 岁为 87%。65% 发现多发肿瘤，8% 的副神经节瘤患者患有嗜铬细胞瘤。一名（3%） 患者出现恶性副神经节瘤。11 例突变的母体遗传均未导致副神经节瘤的发展。研究结果表明，大多数突变携带者最终会发展为头颈部副神经节瘤，尽管Hensen 等人（2010）指出，本研究中的外显率低于之前的一些估计。亨森等人（2010） 强调了在外显率估计中包括临床未受影响的突变携带者的重要性。

在通过体格检查或 MRI 筛查的 47 名无症状 SDHD 突变携带者中，Heesterman 等人（2013）发现 28 个（59.6%） 共携带 57 个肿瘤，包括 38 个颈动脉体肿瘤、17 个迷走神经体肿瘤和 2 个颈鼓室肿瘤。34% 的患者可见多发肿瘤。两名患者（4.3%） 患有交感神经副神经节瘤。报告指出，高比例的无症状 SDHD 突变携带者患有隐匿性头颈部副神经节瘤。

▼ 遗传
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母体印记

通过对 15 个谱系的研究，van der Mey 等人（1989）得出结论，他们称之为遗传性血管球瘤的家族性副神经节瘤几乎完全通过父系遗传，这一发现与简单的常染色体显性遗传不一致。他们提出了基因组印记的作用，其中母源基因在雌性卵子发生过程中失活，只有在精子发生过程中才能重新激活。Heutink 等人（1992）指出所有患有遗传性副神经节瘤的个体都从他们的父亲那里继承了疾病基因；直到随后通过男性携带者传递基因后，才在受影响女性的后代中观察到该表型的表达。这些观察结果强烈暗示了基因组印记。

贝萨尔等人（1997）指出，父亲和孩子之间出现症状的年龄有显着差异：在 57 对父子中，有 39 对受影响的孩子的发病年龄更早。

母系传承

皮尼等人（2008）报道了他们认为是第一次描述了与突变 SDHD（ 602690 ） 等位基因的母体遗传相似的副神经节瘤。一个男孩从他的母亲那里接受了 W43X 突变（ 602690.0023 ），并在 11 岁时患上了鼓室副神经节瘤。他与其他受影响的家庭成员仅共享 11q23 单倍型。皮尼等人（2008）得出的结论是，SDHD 相关的副神经节瘤的母体遗传，即使是罕见的事件，也可能发生。

▼ 测绘
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在具有遗传性副神经节瘤的大型荷兰谱系中，Heutink 等人（1992）发现与位于染色体 11q23-qter 的标记 D11S147 的连锁（在 theta = 0.0 处的最大 lod 得分为 6.0）。似然计算产生了非常高的优势比，有利于基因组印记与不存在基因组印记。德维利等人（1992）使用 11q13-q23 区域的 15 个标记在这个荷兰大家族中进行了单体型分析。两个重组事件将 PGL 基因座置于 STMY（ 185260 ） 的远端和 D11S836 的近端，因此排除了作为突变位点的癌基因 INT2（ 164950 ） 和 ETS1（ 164720 ）。在显示印记的受影响的 PGL 家族中，Mariman 等人（1995） 发现与远端 11q 基因座的联系。

在家族性非嗜铬副神经节瘤患者中，Devilee 等人（1994）发现杂合性丢失（LOH） 仅在 11 号染色体上，在长臂的远半部分有明显的聚集。在他们可以确定亲本来源的所有 8 例中，发生丢失的等位基因均来自母本。然而，所有肿瘤中的 LOH 只是部分的，目前尚不清楚这是否代表等位基因失衡或细胞异质性。在后来的研究中，van Schothorst 等人（1998）对 DNA 非整倍体肿瘤细胞的 11q22-q23 区域进行 LOH 分析，通过流式分选富集，并对通过单细胞显微切割获得的纯化主细胞级分进行了分析。在两种类型的细胞中都发现了完整的 LOH，表明主细胞是克隆增殖的肿瘤细胞。

奥斯特维克等人（1996）给出了 PGL1 基因的位置为 11q22.3-q23。他们根据扩展的荷兰血统中的 DNA 连锁诊断提供遗传咨询。16 例进行了父本等位基因的症状前检测；其中 4 个似乎具有风险单倍型，并且在 4 个中的 2 个中，随后在 MRI 上检测到球状肿瘤。1 例连锁结果因重组而不确定，1 人不想得知其检测结果。在 4 例中检测了母体等位基因的携带者状态，其中 1 例似乎是携带者。

贝萨尔等人（1997）报道了 6 个北美家庭中的 3 个副神经节瘤与染色体 11q23 的联系。重组将临界区域缩小到 4.5 Mb 的间隔，两侧是标记 D11S1647 和 D11S622。在 19 个肿瘤中的 5 个中检测到完全源自母体的部分等位基因丢失。米伦斯基等人（1997）在对 3 个受影响家庭的研究中证实了与 11q23 的联系。遗传模式与基因印记一致；这种疾病仅由男性遗传。

van Schothorst 等人确定了另外 10 个患有遗传性头颈部副神经节瘤的家庭（1998）来自与大 PGL1 连锁荷兰家族起源的地理区域相同的地理区域（Heutink 等，1992）。他们确定了与疾病相关的单倍型，由这些家族中包含 11q21-q23 大区间的 13 个标记定义，并表明 6 个连续标记的等位基因是相同的，这些标记跨越 6 cM 的遗传距离并包含 PGL1。尽管有共同祖先的强烈迹象，但通过追溯到 1800 年的家谱调查无法证明家族之间存在亲属关系。Baysal 等人（1999）使用van Schothorst 等人提出的 PGL1 临界区间内包含的 2 个额外的单串联重复多态性（STRP），重新评估了多代荷兰 PGL1 连锁家族的单倍型数据（1998）。他们排除了这个区间，而是预测了标记 D11S1647 和 D11S897 之间的非重叠、更接近的 2 Mb 临界区间。对 4 个新的美国 PGL 家族的分析将关键区域的端粒边界定义为 D11S1347。在 3 个不相关的美国 PGL 家族中，在这个新区间内观察到显着的单倍型共享，强烈表明它们起源于一个共同的祖先。总之，作者将 PGL1 基因座细化到 D11S1986 和 D11S1347 之间的 1.5 Mb 区域。

▼ 分子遗传学
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阿斯特罗姆等人（2003）指出，从荷兰报道了大量 PGL1 家族，并且可能存在荷兰创始人突变。

在患有遗传性副神经节瘤的家庭成员中，Baysal 等人（2000）确定了 SDHD 基因中的突变（ 602690.0001 - 602690.0005 ），包括荷兰创始人突变（ 602690.0004 ）。

吉姆等人（2000）在无关患者的 SDHD 基因中发现了几个突变。一名患者患有嗜铬细胞瘤和颈动脉体副神经节瘤（见602690.0010）；2 名无关患者，1 名肾上腺外腹内嗜铬细胞瘤累及颈静脉窝，提示恶性肿瘤，1 名孤立性肠脂肪瘤，具有相同的突变（ 602690.0011 ）；一名 33 岁女性患有 2 例肾上腺外嗜铬细胞瘤，1 例腹内和 1 例胸内（见602690.0002）。最后，作者在嗜铬细胞瘤（ 602690.0003 ） 中发现了体细胞 SDHD 突变。

在 7 个家族性副神经节瘤家族中，Milunsky 等人（2001）鉴定了 SDHD 基因中的突变（ 602690.0006 - 602690.0009 ）。三个不相关的家族具有相同的突变（ 602690.0003 ），表明存在创始人效应。开发了一种限制性内切酶检测方法，用于对常见突变进行初步筛选。

中枢神经系统的副神经节瘤很少见，几乎只发生在脊髓的马尾，被认为是非家族性的。在同一患者 22 年后发展的脊髓副神经节瘤和类似的小脑肿瘤中，Masuoka 等人（2001）在 SDHD 基因（ 602690.0011 ） 中发现了一个突变。没有副神经节瘤家族史，但该患者白细胞的 DNA 显示出相同的序列改变，表明存在种系突变。

卡斯康等人（2002）对 25 名连续的、无关的嗜铬细胞瘤和/或副神经节瘤患者进行了 SDHD 基因突变分析，这些患者有或没有家族史。有 18 名嗜铬细胞瘤患者、4 名仅患有副神经节瘤的患者和 3 名两者都患有的患者，他们的 VHL（ 608537 ） 和 RET（ 164761 ） 基因的种系突变检测为阴性。检测到两个新的截断突变，一个 4 bp 缺失（ 602690.0022 ） 在一个明显散发的副神经节瘤和嗜铬细胞瘤病例中，以及一个无义突变（ 602690.0023 ） 在一个有嗜铬细胞瘤家族史的副神经节瘤患者中。

在一名散发双侧颈动脉体副神经节瘤的德国血统患者中，Leube 等人（2004）在 SDHD 基因（ 602690.0020 ） 中发现了移码突变。

马特雷等人（2004）对 14 个散发性和 3 个家族性头颈部副神经节瘤病例的血液和肿瘤样本中的 SDHB、SDHC 和 SDHD 基因进行了突变筛选。在 3 名患有家族性 PGL 的受影响个体中，有 2 名发现了 SDHB 和 SDHD 的种系突变，而在 14 例散发病例中没有发现种系或体细胞突变。在 3 个家族性 PGL 样本中的 2 个样本中 SDHB 和 SDHD 中存在突变，并且在散发病例中不存在突变，这与这些基因对家族性而非散发性 PGL 的显着贡献是一致的。

▼ 异质性
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颈动脉体副神经节瘤伴感音神经性听力损失

巴登霍普等人（2001）研究了 4 个家族性颈动脉体副神经节瘤家族，其中 2 个表现出 PGL 和感音神经性听力损失或耳鸣的共同遗传。序列分析确定了 SDHD 基因的外显子 1 和外显子 3 中的突变，包括外显子 3 中的一个新的 2-bp 缺失，在位置 67（ 602690.0013 ）处产生了一个提前终止密码子；外显子 3 中新的 3-bp 缺失导致 tyr93（ 602690.0014 ）的丢失；外显子 3 中的错义突变导致 pro81 到 leu 取代（ 602690.0003 ）；和外显子 1 中新的 G-to-C 替换，导致met1-to-val 替换（602690.0015）。PGL1 区域包含另一个基因，DPP2/TIMM8B（ 606659），X 连锁 TIMM8A 基因（ 300356 ）的同系物，在 Mohr-Tranebjaerg 综合征（ 304700 ） 中看到的导致肌张力障碍和耳聋的突变。作者发现 TIMM8B 基因没有碱基变化；因此，似乎不能通过 TIMM8B 和 SDHD 基因的接近来解释副神经节瘤与感音神经性听力损失的关联。

▼ 基因型/表型相关性
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在对几项研究的回顾中，Baysal 等人（2002）发现“无关”家庭和患者中的 83 例副神经节瘤 - 1 可归因于荷兰的 3 个创始人群，这与世界其他地区 43 个孤立的家族性和非家族性病例中报告的 25 个不同的 SDHD 突变形成鲜明对比. 阿斯特罗姆等人（2003）将这一发现解释为表明荷兰的低海拔降低了外显率并放松了对 SDHD 突变的自然选择。他们研究了海拔对来自 23 个家庭的 58 名患者的 PGL1 表型的影响。在第一次临床评估中被诊断为单个肿瘤的患者生活在平均海拔较低的地区，并且与多发肿瘤的患者相比，暴露于较低的海拔年（p 小于 0.012）。无义/剪接突变携带者比错义突变携带者早 8.5 年出现症状（p 小于 0.012）。6 名患者出现嗜铬细胞瘤，其中 5 名发生无义突变。嗜铬细胞瘤患者也生活在更高的平均海拔，并且比没有它们的患者暴露于更高的海拔年。阿斯特罗姆等人（2003） 总的来说，这些数据表明海拔较高和无意义/剪接突变与 PGL1 的严重程度增加有关，并支持 SDHD 突变损害氧感应的假设。

在一项基于人群的遗传研究中，Neumann 等人对 334 名无关的肾上腺或肾上腺外嗜铬细胞瘤患者和 83 名头颈部副神经节瘤患者进行了研究（2004）发现 12% 的患者在 SDHB 或 SDHD 基因中存在突变，这两种基因之间的分布相等（分别为 25 和 24 名患者具有 SDHB 和 SDHD 基因突变）。两组的平均诊断年龄相似（约 30 岁）。SDHD 突变的遗传与母体印记一致。对亲属的检查分别发现了 32 和 34 名明显的 SDHB 和 SDHD 突变携带者。28%的SDHB携带者和74%的SDHD携带者发生多发肿瘤；肾上腺嗜铬细胞瘤发生于28%的SDHB携带者和53%的SDHD携带者，而肾上腺外嗜铬细胞瘤发生于48%的SDHB携带者和21%的SDHD携带者；31%的SDHB携带者和79%的SDHD携带者发生头颈部副神经节瘤；34% 的 SDHB 携带者发生恶性肿瘤，但没有 SDHD 携带者。两名相关的 SDHB 携带者患有肾细胞癌，1 名 SDHB 和 1 名 SDHD 携带者分别患有甲状腺乳头状癌。2 种突变携带者的年龄相关外显率相似：SDHB 和 SDHD 携带者在 50 岁时的外显率分别为 77% 和 86%。

本恩等人（2006）确定了一组患有嗜铬细胞瘤/副神经节瘤综合征和 SDHB 或 SDHD 突变的患者的基因型/表型关联。SDHB突变携带者比SDHD突变携带者更容易发生肾上腺外嗜铬细胞瘤和恶性疾病，而SDHD突变携带者发生头颈部副神经节瘤和多发性肿瘤的倾向更大。对于指示病例，43 名 SDHB 和 19 名 SDHD 突变携带者在首次诊断时间上没有差异（分别为 34 年和 28 年；p = 0.3）。然而，当包括所有 112 位突变携带者时，SDHB 与 SDHD 突变携带者的估计年龄相关外显率不同（p = 0.008）。

▼ 群体遗传学
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亨森等人（2012）确定了来自 340 个荷兰副神经节瘤和嗜铬细胞瘤家族的 1,045 名患者中 4 个琥珀酸脱氢酶基因的突变频率。在 239 个家庭的 690 个病例中发现了突变。突变携带者中最常受影响的基因是SDHD（87.1%），其次是SDHAF2（6.7%）、SDHB（5.9%）和SDHC（0.3%）。几乎 70% 的携带者在 SDHD 中具有创始人突变 D92Y（ 602690.0004 ）；大约 89% 的所有 SDH 突变携带者具有 6 个荷兰创始人突变中的 1 个。SDHD 突变的主导地位是荷兰独有的，与其他地方发现的 SDHB 突变的较高流行率形成鲜明对比。

▼ 命名法
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Strauchen（2002）指出，“副神经节瘤”和“血管球瘤”的互换使用是一个“常见的混淆点”。他强调，血管球瘤是一种改良的血管周围平滑肌肿瘤，常表现为甲下疼痛肿块，与肾上腺和肾上腺外副神经节肿瘤无关。Jugulotympanic 副神经节瘤通常被称为“颈静脉球瘤”。该肿瘤起源于位于颅骨和颞骨底部的解剖学上分散的微小副神经节，与颈动脉体和其他肾上腺外副神经节的类似肿瘤密切相关。它与更常见的皮肤和软组织血管球瘤无关。见138000的遗传形式的平滑肌组织血管球肿瘤。

▼ 历史
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1941 年，约翰霍普金斯大学的 Stacy R. Guild 首次发现了颈静脉球（Guild（ 1941 , 1953 ））。