促肾上腺皮质激素释放激素

哺乳动物对压力的反应需要完整的下丘脑-垂体-肾上腺轴。反应的近端部分是由下丘脑室旁核分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）介导的。CRH 是一种 41 个氨基酸的肽，由 191 个氨基酸的前激素原通过酶促裂解获得。柴原等人（1983）克隆并测序了人类 CRH 基因。

▼ 测绘
------
Arbiser 等人（1988）通过体细胞杂交和原位杂交研究将 CRH 基因分配给 8q13。没有二次杂交强烈表明下丘脑和胎盘 CRH 是从同一基因转录的。凯洛格等人（1989）通过原位杂交证实了对 8q13 的分配。克纳普等人（1993）表明同源基因位于小鼠 3 号染色体上。

▼ 基因功能
------
佐佐木等人（1987）测量了 97 名孕妇在怀孕、分娩和分娩期间以及产后 1 和 2 小时的血浆 CRH 水平。血浆 CRH 浓度在怀孕期间逐渐增加，与怀孕周数密切相关，并在分娩后迅速下降。脐带 CRH 水平远低于相应母体血浆中的水平，表明 CRH 优先分泌到母体循环中。通过亲和层析和凝胶过滤获得的母体血浆 CRH 大小的物质以剂量依赖性方式刺激垂体前叶组织释放 ACTH，并且与大鼠 CRH 等效。佐佐木等人（1987）表明胎盘 CRH 可能是妊娠、分娩和分娩期间母体垂体 - 肾上腺轴的重要刺激物。

坎贝尔等人（1987）测量了 80 名正常孕妇和 49 名妊娠高血压妇女在整个妊娠晚期、分娩期间和产后的血浆 CRH 水平（PIH；参见PEE1，189800）。在正常孕妇中，血浆 CRH 水平在 40 周时显着升高，并在分娩期间保持如此。患有 PIH 的妇女的血浆 CRH 水平显着高于正常范围，“正常”组的 11 名妇女随后早产也是如此。分娩后，血浆 CRH 在 15 小时内恢复正常。总血浆皮质醇水平在整个孕晚期变化不大，但在分娩期间增加，并在产后 2 至 3 天内保持升高。因此，血浆皮质醇和 CRH 之间没有相关性，这意味着胎盘 CRH 并不主要参与妊娠期间母体下丘脑垂体肾上腺轴的控制。坎贝尔等人（1987）还指出，脐带血浆样本中的 CRH 浓度远低于母体循环中的浓度，并接近正常非妊娠成人中的浓度。

罗宾逊等人（1988）建立了纯化人细胞滋养层的原代培养物，以检查糖皮质激素对胎盘中 CRH 基因表达的影响。作者发现，糖皮质激素会刺激胎盘 CRH 的合成，正如从细胞滋养层制备的 RNA 的狭缝印迹杂交所证明的那样。此外，作者使用 RNase H 消化 CRH mRNA 和与 5-prime CRH mRNA 互补的合成寡核苷酸之间的异源双链体的技术，证明了 CRH 基因的转录起始位点。作者推测这种调节机制对产前和产后胎儿糖皮质激素水平的作用。

CRH 不仅在下丘脑中产生，还在外周组织中产生，如 T 淋巴细胞，并且在人胎盘中大量表达（Robinson 等，1988）。

麦克莱恩等人（1995）提出的证据表明，CRH 的胎盘分泌是“胎盘时钟”的一个标志，它从人类怀孕的早期阶段就开始活跃，并决定妊娠的长度以及分娩和分娩的时间。McLean 等人使用一项对 485 名孕妇进行的前瞻性纵向队列研究（1995）证明，早在妊娠 16 至 20 周，胎盘分泌的 CRH（以母体血浆 CRH 浓度测量）确定了注定要经历正常足月、早产或过期分娩的妇女组。随着妊娠进展，母体血浆 CRH 浓度呈指数上升，与特定 CRH 结合蛋白（CRHBP；122559）在妊娠晚期，导致分娩开始时生物可利用 CRH 的循环水平迅速增加，表明 CRH 可能直接作为人类分娩的触发因素。

贝汉等人（1995）观察到在阿尔茨海默病（AD；例如，104300）中发现的 CRF 显着减少是由于 CRFBP（CRHBP；122559），一种使 CRF 失活的高亲和力结合蛋白。作者表明，在 AD 中干扰这一过程的配体将游离 CRF 水平提高到对照水平。贝汉等人（1995）还研究了 CRF 受体激动剂和 CRFBP 配体在大鼠中的学习和记忆效应。

朝仓等（1997）将免疫反应性促肾上腺皮质激素释放因子（IrCRF）及其 mRNA 定位到人卵巢小窦和成熟卵泡的膜细胞中。在卵泡的两个阶段的基质细胞中也检测到低丰度的 IrCRF 和 mRNA。在成熟的窦卵泡中观察到的 CRF 基因表达高于在小窦卵泡中的表达。CRF 受体（CRFR1; 122561 ） mRNA 信号仅在成熟卵泡的膜细胞中发现，在小窦状卵泡中中等。颗粒细胞缺乏 CRF 和 CRFR1 mRNA 和蛋白质。作者得出结论，人类卵巢的鞘室包含一个 CRF 系统，该系统具有 CRF、CRFR1 和 CRFBP 蛋白，而颗粒细胞则没有该系统。

在绒毛膜癌细胞系中，cAMP 依赖性通路的激活会增加人类 CRH 报告基因的表达。Scatena 和 Adler（1998）在 CRH 启动子的 -200 和 -99 bp 之间鉴定了一个 cAMP 反应区，与 -220 bp 处的 cAMP 反应元件（CRE）不同，并且还鉴定了存在于人，但不是啮齿动物，绒毛膜癌细胞系。该区域不包含典型的 CRE，将蛋白激酶 A（EC 2.7.1.37；参见176911）对异源启动子的响应性转移。使用电动迁移试验和甲基化和尿嘧啶干扰研究，Scatena 和 Adler（1998）定位因子结合到 CRH 启动子的 -128 到 -109 bp 的 20 bp 区域。这个 20 bp 片段在来自人类足月胎盘和人类 JEG-3 细胞的核提取物中表现出类似的变化。尽管该因子参与 cAMP 调节的基因表达，但竞争电泳迁移率测定表明该因子不与 CRE 结合。此外，抗 CREB （ 123810 ）和抗 ATF2（ 123811 ）抗体均未改变因子结合。作者得出的结论是，这种 58-kD 蛋白质是先前鉴定的人类特异性 CRH 激活剂（Scatena 和 Adler，1996 年），有助于人类胎盘中 CRH 的物种特异性表达。

徐等人（2000）研究了 CRH 表达对人垂体促肾上腺皮质激素腺瘤（PCA）的影响。根据 Hardy 垂体腺瘤的分类，在 43 个 PCA 中的 37 个中使用定量原位杂交方法在石蜡切片上证明了 CRH mRNA 转录，包括 22 个微腺瘤中的 17 个、15 个大腺瘤中的 15 个和 6 个局部侵袭性腺瘤中的 5 个。更重要的发现是垂体促肾上腺皮质激素腺瘤细胞中的 CRH mRNA 信号强度与 Ki-67 呈线性相关（ 176741）肿瘤生长分数，并且在大腺瘤和局部侵袭性腺瘤细胞中显着高于微腺瘤细胞。另一方面，在 10 个正常垂体中，CRH mRNA 转录积累不存在或可忽略不计。作者得出结论，来自本地促肾上腺皮质激素腺瘤细胞来源的 CRH 不仅在促肾上腺皮质激素腺瘤组织中具有自分泌/旁分泌功能，而且还是与 PCA 增殖潜力相关的重要因素。

程等人（2000）研究了 cAMP 对人胎盘细胞原代培养物中 CRH 启动子活性的影响。毛喉素和 8-溴-cAMP，蛋白激酶 A 的激活剂，可以将瞬时转染的人原代胎盘细胞中的 CRH 启动子活性增加 5 倍，其方式与内源性 CRH 肽的增加平行。结合瞬时转染的电泳迁移率变化分析和突变分析表明，在胎盘细胞中，cAMP 通过近端 CRH 启动子区域的 cAMP 调节元件刺激 CRH 基因表达，并且涉及与 cAMP 调节元件特异性相互作用的胎盘核蛋白。

有人提出 CRH 是一种控制妊娠持续时间的胎盘时钟，并且 CRH 上升的时间可以预测分娩的开始。英德等人（2001）对 297 名女性进行了一项前瞻性纵向研究，以检查单次孕中期血浆 CRH 测量对预测早产的效用。在妊娠 26 周时采集血浆 CRH 样本似乎是最大化测试灵敏度和特异性的最佳时间点。最终在预产期前 1 周（39 至 41 周，n = 127）内自然分娩分娩的该妊娠女性的平均（+/- SD）血浆 CRH 为 34.7 +/- 27.0 pM。妊娠 26 周时血浆 CRH 超过 90 pM，预测早产的敏感性为 45%，特异性为 94%。作者得出的结论是，在妊娠中期结束时对血浆 CRH 的单次测量可能会识别出有早产风险的群体，但超过 50% 的此类分娩将是无法预测的。

Makrigiannakis 等（2001）观察到在用 CRHR1 拮抗剂 antalarmin 治疗后，人绒毛外滋养层细胞和绒毛膜癌细胞系中 FASL 表达降低。相比之下，CRH 增加 FASL 表达并诱导活化的 T 细胞凋亡，而安拉明抑制了这种作用。用antalarmin 治疗雌性大鼠导致着床位点和活胚胎显着减少，以及子宫内膜Fasl 表达减少。当母亲服用安拉明时，来自 T 细胞缺陷母亲或同基因交配的胚胎不会被排斥。Makrigiannakis 等（2001）提出本地产生的 CRH 通过杀死活化的 T 细胞促进着床和维持早孕。

皮脂腺可能参与概念上类似于下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的通路。CRH 是 HPA 轴的最近端元素，它充当神经内分泌和对压力的行为反应的中央协调器。为了检查皮脂腺中 HPA 等效途径的可能性，Zouboulis 等人（2002）研究了CRH，CRH结合蛋白，CRHBP（表达122559），和CRH受体（CRHR1，122561和CRHR2，602034）在体外皮脂细胞中的作用及其受 CRH 和其他几种激素的调节。CRHR1 是主要类型，其丰度是 CRHR2 的两倍。CRH 对人体皮脂细胞具有生物活性；它诱导皮脂脂合成的双相增加，尽管它不影响细胞活力、细胞增殖或 IL1B（ 147720 ）诱导的 IL8（ 146930 ）释放。佐布利斯等人（2002）将这些和其他发现解释为表明 CRH 可能是人类皮脂细胞的自分泌激素，发挥稳态脂肪生成活性，而睾酮和生长激素诱导 CRH 负反馈。这些发现表明 CRH 与痤疮、皮脂溢、雄激素性脱发、皮肤老化、干燥症和其他与皮脂来源脂质形成改变相关的皮肤疾病的临床发展有关。

马吉等人（2009）发现内分泌系统的分泌颗粒中的肽和蛋白质激素，包括 CRF，储存在富含淀粉样蛋白的交叉β-折叠构象中，并得出结论，垂体和其他器官中的功能性淀粉样蛋白可以促进正常细胞和组织生理学。

莱莫斯等人（2012）报道，CRF 是一种响应急性压力源和其他引起环境刺激而释放的神经肽，作用于幼稚小鼠的伏核，通过受体 CRFR1 和 CRFR2 的共激活来增加多巴胺的释放。值得注意的是，严重的压力暴露完全消除了这种影响，至少 90 天没有恢复。CRF 调节伏隔核中多巴胺释放的能力的丧失伴随着对 CRF 的反应从食欲转变为厌恶，表明对急性压力源的情绪反应发生了根本性的变化。莱莫斯等人（2012）得出的结论是，他们的结果为情绪转换提供了生物学基础，这是压力诱发的抑郁症的核心。

▼ 分子遗传学
------
待确认的关联

有关常染色体显性遗传夜间额叶癫痫（ADNFLE；见600513）与 CRH 基因变异之间可能关联的讨论，见122560.0001。

▼ 动物模型
------
为了发现 CRH 在下丘脑-垂体-肾上腺轴对压力的反应中的重要性及其在胎儿发育中的作用，Muglia 等人（1995）通过胚胎干细胞中的靶向突变构建了 CRH 缺乏症小鼠模型。他们报告说，CRH 缺陷小鼠显示出肺成熟需要胎儿糖皮质激素。然而，出生后，尽管明显缺乏糖皮质激素，小鼠仍表现出正常的生长、生育能力和寿命，这表明糖皮质激素的主要作用发生在胎儿时期，而不是出生后时期。

在成年雄性恒河猴中，Habib 等人（2000）评估了亲脂性非肽拮抗剂对 CRH 1 型受体安拉明对应激反应的行为、神经内分泌和自主神经成分的影响。口服给药后，在体循环和脑脊液中检测到显着的安拉明浓度。猴子暴露在强烈的社会压力下，即将 2 只陌生的雄性放置在仅由透明有机玻璃屏幕隔开的相邻笼子中。Antalarmin 显着抑制了与焦虑和恐惧相关的一系列行为，例如身体颤抖、做鬼脸、咬牙切齿、排尿和排便。相比之下，antalarmin 增加了通常在压力下被抑制的探索和性行为。而且，哈比布等人（2000）建议 CRH 1 型受体拮抗剂可能对与 CRH 系统过度活跃相关的人类精神、生殖和心血管疾病具有治疗价值。

Venihaki 等人使用松节油诱导的 Crh -/- 小鼠亚急性炎症模型（2001）证明在炎症期间，Crh 是正常促肾上腺皮质激素（ACTH）增加所必需的，但不是肾上腺皮质酮升高所必需的。与 Crh 缺乏相关的血浆白细胞介素 6（IL6; 147620 ）的反常增加表明炎症期间 Il6 释放的调节是 Crh 依赖性的。维尼哈基等人（2001）还证明肾上腺 Il6 表达是 Crh 依赖性的，因为其基础和炎症诱导的表达被 Crh 缺乏阻断。缺乏 Crh 和 Il6 的小鼠对炎症具有平坦的下丘脑-垂体-肾上腺反应。

多内兰等人（2006）使用皮内注射各种肽来评估大鼠皮肤中的血管通透性，如通过伊文思蓝外渗测量。他们发现 Crh 和神经降压素（NTS; 162650 ）有效地诱导血管通透性。Crh 和 Nts 的作用被神经降压素受体（见 NTSR1；162651）拮抗剂阻断，并且在 Nts -/- 小鼠中没有发生。RT-PCR 分析表明 Crh 和 Nts 存在于背根神经节中，并且 Crhr 在小鼠皮肤肥大细胞上表达。多内兰等人（2006）结论是 NTS 参与了 CRH 的作用。他们认为肥大细胞-神经元相互作用和肥大细胞活化可能参与了皮肤病的病理生理学，如特应性皮炎、荨麻疹和银屑病。

▼ 历史
------
在以色列的一个近亲亲属中，曼德尔等人（1990）确定了 11 名常染色体隐性下丘脑促肾上腺皮质激素缺乏症儿童。7 例发生未经诊断的死亡。其中 4 名受影响儿童接受了广泛研究；2例产前确诊。首例确诊患者在 2 个月大时出现低血糖、肝炎、面部畸形、抽搐和胼胝体发育不全。产前诊断由母体尿雌三醇低提示，并在出生时通过检测不到水平的皮质醇和促肾上腺皮质激素（ 176830 ）证实。用皮质醇治疗导致正常发育。生长激素缺乏和甲状腺组织缺陷继发于肾上腺功能不全。这种疾病显然是一种常染色体隐性遗传。Majzoub（1995）指出，这个贝都因人家庭的调查结果尚未完整报告。正在使用连锁来确定是否确实存在 CRH 缺乏症。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：
------

.0001 未知显着性的变体
CRH、PRO30ARG
该变异被归类为意义不明的变异，因为它对常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫（见 ENFL1，600513）的贡献尚未得到证实。

在 2 名常染色体显性遗传夜间额叶癫痫的意大利同胞中，Sansoni 等人（2013）在 CRH 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 c.89C-G 颠换（c.89C-G，NM_000756.2），导致在原序列中高度保守的残基处发生 pro30 到 arg（P30R）的取代的蛋白质。在 100 个血统匹配的对照或公共数据库中未发现该变体。神经细胞的体外功能表达研究表明，该变体导致细胞内 CRH 前体蛋白水平较低，成熟激素分泌较慢。与野生型相比，变异蛋白在高尔基体中表现出更高的共定位。研究结果表明，该变体导致翻译后蛋白质加工延迟，导致成熟肽降解和/或释放缓慢。由变体编码的释放的成熟蛋白质与野生型蛋白质相同，桑索尼等人（2013）假设突变会损害激素的迅速释放并改变对压力因素的即时反应。患者分别在 10 岁和 11 岁出现夜间运动发作。这些发作起初几乎每晚发生，特点是头部和躯干突然抬高，通常与手动和踏板运动有关。1 名患者的发作频率在 20 多岁时有所减少。据报道，已故父亲患有快速眼动睡眠行为障碍，但无法获得他的 DNA。