二氢乳清脱氢酶

二氢乳清酸脱氢酶（ EC 1.3.3.1 ）催化嘧啶从头生物合成中的第四个酶促步骤。米内特等人（1992）通过与来自酿酒酵母的相应缺失突变体的功能互补，从 HeLa 细胞 cDNA 文库中分离出编码该酶的截短的人类 cDNA。酵母中的基因符号为ura1。DHO 脱氢酶是一种单功能蛋白质，在大多数真核生物中，它位于线粒体内膜的外表面上。然而，在酵母中，它具有胞质位置。

▼ 基因结构

吴等人（2010）确定 DHODH 基因包含 9 个外显子。

▼ 基因功能

怀特等人（2011）使用斑马鱼胚胎来鉴定在神经嵴谱系中激活人类 BRAF（V600E）（ 164757.0001 ）时发生的起始转录事件。斑马鱼的胚胎是转基因mitfa：BRAF（V600E）和缺乏p53的（191170）具有富含多能神经嵴细胞的标记物的基因签名，和神经嵴祖细胞从这些胚胎不能最终分化。为了确定这些早期转录事件是否对黑色素瘤发病机制很重要，White 等人（2011）进行了化学遗传筛选，以确定神经嵴谱系的小分子抑制因子，然后测试它们对黑色素瘤的影响。一类化合物，二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂，例如来氟米特，导致斑马鱼神经嵴发育几乎完全停止，并减少哺乳动物神经嵴干细胞的自我更新。来氟米特通过抑制神经嵴发育和黑色素瘤生长所需基因的转录延长来发挥这些作用。当单独使用或与 BRAF（V600E）致癌基因的特定抑制剂联合使用时，DHODH 抑制导致黑色素瘤生长在体外和小鼠异种移植研究中显着减少。怀特等人（2011）得出的结论是，他们的研究共同强调了与黑色素瘤形成直接相关的神经嵴细胞的发育途径。

▼ 测绘

巴恩斯等人（1993）通过荧光原位杂交将 DHODH 基因定位到 16q22。

▼ 分子遗传学

DHODH 基因突变会导致 Miller 综合征（ 263750 ），这是一种常染色体隐性遗传疾病，也称为轴后肢端骨发育不良。吴等人（2010）在米勒综合征的 DHODH 基因中发现了 10 个不同的错义突变和 1 个移码突变。发现所有患者均为复合杂合子，父母均为携带者。这些发现得到了Roach 等人的全基因组测序的支持（2010）。

▼ 动物模型

在一项由国际小鼠表型分析协会（IMPC）创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016）发现敲除人类 DHODH 的小鼠同源物是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后没有纯合小鼠）。

▼ 等位基因变体（ 9 精选示例）：

.0001 米勒综合症
DHODH, ARG346TRP
在分离常染色体隐性米勒综合征（ 263750 ）的 2 个无关亲属的 2 个成员中，Ng 等人（2010）发现 DHODH 基因外显子 8 中核苷酸 1036 处的 C 到 T 转换导致密码子 346（R346W）处的 arg 到 trp 替换。来自不同种族背景的两名患者都是 R346W 的复合杂合子和不同的错义突变。

.0002 米勒综合症
DHODH, ARG135CYS
在米勒综合征（ 263750 ）患者中，Ng 等人（2010）报道了 DHODH 基因外显子 3 中核苷酸 403 处 C 到 T 转变的复合杂合性，导致密码子 135 处的 arg 到 cys 取代（R135C）和 R346W 突变（126064.0001）。

.0003 米勒综合症
DHODH, GLY19GLU
在米勒综合征（ 263750 ）患者中，Ng 等人（2010）检测到 DHODH 基因外显子 2 中核苷酸 56 处的 G 到 A 转换，导致密码子 19（G19E）处的甘氨酸到 glu 取代。该患者在另一个等位基因上携带 R346W 突变（ 126064.0001 ）。

.0004 米勒综合症
DHODH, GLY152ARG
Ng 等人在来自 1 个血缘分离米勒综合征（ 263750 ）的2 个同胞中（2010）鉴定了 DHODH 基因外显子 4 中核苷酸 454 处的 G 到 A 转换，导致密码子 152（G152R）处的甘氨酸到 arg 取代。同胞是另一个错义突变（ 126064.0005 ）的复合杂合子。

.0005 米勒综合症
DHODH, GLY202ALA
在来自亲属分离米勒综合征（ 263750 ）的同胞中，Ng 等人（2010）确定了 DHODH 基因外显子 5 中核苷酸 605 处 G 到 C 颠换的杂合性，导致密码子 202（G202A）处的甘氨酸到 ala 取代。

.0006 米勒综合症
DHODH、GLY202ASP
在亲属隔离米勒综合征（ 263750 ）中，Ng 等人（2010）确定了 DHODH 基因外显子 5 中核苷酸 605 处 G 到 A 转换的杂合性，导致密码子 202（G202D）处的甘氨酸到天冬氨酸取代。在不同的家族中发现了该密码子的另一个替代（ 126064.0005 ）。

.0007 米勒综合症
DHODH, ARG244TRP
在米勒综合征（ 263750 ）患者中，Ng 等人（2010）确定了 DHODH 基因外显子 6 中核苷酸 730 处 C 到 T 转换的杂合性，导致密码子 244（R244W）处的 arg 到 trp 取代。该患者是该突变和外显子 5 中的 G202D 突变（ 126064.0006 ）的复合杂合子。

.0008 米勒综合症
DHODH, 1-BP DEL, 611T
在米勒综合征（ 263750 ）患者中，Ng 等人（2010）在 DHODH 基因的外显子 5 中发现了一个单核苷酸缺失，即第 611 位的 T，导致移码（Leu204ProfsTer8）。该患者是错义突变的复合杂合子（ 126064.0009 ）。

.0009 米勒综合症
DHODH, ARG199CYS
在米勒综合征（ 263750 ）患者中，Ng 等人（2010）鉴定了 DHODH 基因外显子 5 中核苷酸 595 处的 C 到 T 转换，导致密码子 199（R199C）处的 arg 到 cys 取代。该患者是移码突变的复合杂合子（ 126064.0008 ）。