甲状腺癌，家族性骨髓瘤

有证据表明家族性 MTC 是由10 号染色体上的 RET 基因（ 164761 ）突变引起的。家族性 MTC 也可能由位于 1q21- 上的 NTRK1 基因（ 191315 ）突变引起。q22。

▼ 说明

甲状腺髓样癌（MTC）是甲状腺分泌降钙素（ 114130 ）的滤泡旁 C 细胞的恶性肿瘤，偶尔发生或作为多发性内分泌肿瘤（MEN） 2 型（见171400）/家族性甲状腺髓样癌的组成部分癌（FMTC）综合征（Abu-Amero 等人总结，2006 年）。来源于滤泡上皮细胞的甲状腺癌被称为非髓样甲状腺癌，包括几个亚型；见188550。

▼ 临床特点

约 75% 的甲状腺髓样癌是散发的；这些案件是单方面的。双侧多灶性髓样癌是常染色体显性遗传多发性内分泌肿瘤 II 型（MEN2A; 171400 ）的主要特征。此外，有些家族性甲状腺髓样癌没有多发性内分泌肿瘤的甲状腺外表现；否则肿瘤的行为与遗传性疾病相同。Farndon 等人观察到这样的家庭（1986 年）。

已在 MEN2A 中观察到的原发性局部皮肤淀粉样变性（PLCA）也在一个家族中被报道，其中多个受影响的成员仅与甲状腺髓样癌相关（Ferrer 等，1991）。

Rakover 等人（1994）描述了 2 名同胞，他们分别在 16 岁和 19 岁时被诊断出患有孤立的家族性甲状腺髓样癌。他们两人都在 1 岁时发现了先天性巨结肠。该家族的其他 12 名成员患有甲状腺髓样癌。作者指出，尽管这是首次报道先天性巨结肠与孤立的甲状腺家族性髓样癌之间存在关联，但这种关联并不令人惊讶，因为已知两者都与 RET 基因的突变有关（ 164761 ）。

▼ 其他特点

洛尔等人（ 2000 , 2001 ）描述了一个患有甲状腺髓样癌的 4 代家族，与杂合 RET 突变（C620S; 164761.0041 ）相关。其中一个人被发现左肾缺失。她的儿子在几个月大时被发现患有先天性巨结肠（ 142623 ），并接受了相关肠段的手术切除。随后，他被发现患有 RET 突变，并在 15 岁时接受了甲状腺全切除术，结果显示为甲状腺髓样癌。异常的超声检查也显示儿子的左肾缺失。其他活体成员腹部超声未发现肾脏异常。洛尔等人（2001）得出结论，MEN2 综合征可能与肾畸形有关。

▼ 生化特征

通过 RT-PCR，Maio 等人（2003）检测了 23 例散发性 MTC 手术样本中编码癌症/睾丸抗原（CTAs）的一些基因的表达。在检查的 11 个 cDNA 抗原中，NYESO1（ 300156） cDNA 是最常见的，在 23 个检查样本中的 15 个（65.2%）中检测到。NYESO1 在原发性 MTC 组织中的表达与肿瘤复发显着相关。使用重组 NYESO1 蛋白通过 ELISA 检测 MTC 感染患者的血清中是否存在特异性抗 NYESO1 抗体。在 11 名 NYESO1 表达患者中的 6 名（54.5%）和 6 名 NYESO1 阴性肿瘤患者中的 1 名中检测到针对这种 CTA 的体液反应。42 份血清中有 15 份（35.7%）存在抗 NYESO1 抗体，表明 MTC 是一种经常与对 NYESO1 的体液免疫反应相关的肿瘤。

▼ 临床管理

马钦斯等人（2003）进行了一项欧洲多中心研究，在该研究中，生殖系中有 RET 点突变的患者年龄在 20 岁或以下，无症状，并且在确认 RET 突变后接受了全甲状腺切除术。总共确定了来自 145 个家庭的 207 名患者。根据受影响的细胞外和细胞内结构域密码子以及在密码子 634 处发生突变的患者，RET 突变患者从 C 细胞增生到甲状腺髓样癌，以及最终发生淋巴结转移，有显着的年龄相关进展。例如，164761.0003）。14 岁以下患者未发现淋巴结转移。与年龄相关的外显率不受各种密码子 634 突变编码的氨基酸取代类型的影响。癌症发病年龄的密码子特异性差异以及伴随肾上腺和甲状旁腺受累的家族比率表明，进展风险基于个体 RET 突变的转化潜力。这些数据为无症状 RET 基因突变携带者的预防性甲状腺切除术时机提供了初步指南。

Cote and Gagel（2003）对家族性甲状腺髓样癌的治疗进行了乐观的回顾。他们绘制了 RET 基因的细胞外、跨膜和细胞内部分的图表，并根据特定的突变 RET 密码子绘制了 MTC 发病时最早报道的年龄图。

▼ 测绘

Narod等人的连锁研究（1989）似乎最终表明甲状腺家族性髓样癌（无嗜铬细胞瘤）是由与 MEN2 突变位点相同的基因中的等位基因引起的。他们研究了 18 个家族，其中 9 个患有 MEN2，9 个患有甲状腺髓样癌，但没有嗜铬细胞瘤，他们使用了针对 10 号染色体的着丝粒周围区域的特异性探针，并发现在这两种情况下都有密切的联系。未观察到易感性位点的遗传异质性。髓样癌的基因突变与2个密切相关的标记基因座的等位基因不平衡。

在 2 个甲状腺髓样癌（MTC1）大家族中，Lairmore 等人（1991）表明，瘤形成和标记 D10Z1 之间的最大 lod 评分为 5.88，重组率为 0%。他们没有发现甲状腺髓样癌、MEN2B（ 162300 ）或 MEN2A家族之间存在遗传异质性的证据。因此，导致这些疾病的突变似乎作为等位基因相互关联。另一方面，卡森等人（1991）报道了 2 个家族，其中 MTC 突变似乎与 10 号染色体上的着丝粒周围标记无关。

▼ 分子遗传学

吉姆等人（1999）使用 SSCP 分析来自 31 个散发性 MTC的 NTRK1（ 191315 ）的 16 个外显子，并观察到 5 个外显子（外显子 4 和 14-17）中的变异。序列分析表明，在外显子 4、14、16 和 17 中各有 1 个序列变体，在外显子 15 中有 4 个不同的变体。对每个变体特异的差异限制酶消化证实了测序结果。所有变体也存在于相应的种系 DNA 中。有趣的是，密码子 604（C1810T；191315.0008）和密码子 613（G1838T；191315.0009）的序列变体）外显子 15 总是一起出现，可能代表连锁不平衡。来自散发性 MTC 患者的种系 DNA 序列变异的频率与种族匹配的对照组没有显着差异。

马什等人（2003）确定了 MTC 中发生的染色体失衡，包括染色体 1p、3q26.3-q27、4、9q13-q22、13q 和 22q 的缺失以及 19 号染色体的扩增。这些区域包含已知的肿瘤抑制基因以及编码基因糖基磷脂酰肌醇连接蛋白（神经胶质细胞系衍生的神经营养因子家族受体 α-2-4；见601496）的多组分复合物的亚基及其配体神经胶质细胞系衍生的神经营养因子（ 600837 ）、神经营养因子（ 602018 ）、persephin（ 602921 ）和青蒿素（ 603886）促进 RET 二聚化和下游信号传导。MTC 细胞系 TT 中的染色体失衡与原发性 MTC 肿瘤中发现的染色体失衡基本相同，巩固了其作为研究 MTC 模型的用途。

阿布-阿梅罗等人（2006 年）从 26 例甲状腺髓样癌中的 20 例（76.9%）中发现了正常和肿瘤组织中的非同义种系线粒体 DNA（mtDNA）突变，包括 13 例散发病例中的 9 例（69.2%）和 13 例中的 11 例（84.6%）家庭案件；13 例家族性病例中有 10 例为 MEN2 患者。家族性病例倾向于具有颠换mtDNA突变而不是过渡突变。所有 13 个家族病例也有生殖系 RET 突变。阿布-阿梅罗等人（2006）提出 mtDNA 突变可能与甲状腺髓样癌的肿瘤发生和/或进展有关。

▼ 命名法

Simpson（1991）提出了甲状腺髓样癌（MTC）形式的分支分类。MTC 有 2 种形式：MTC1（没有其他原发性肿瘤）和 MEN2。MEN2 有 2 种形式：MEN2A 和 MEN2B。MEN2A 有 3 种形式：MEN2A-1（MTC 伴嗜铬细胞瘤和甲状旁腺瘤）、MEN2A-2（MTC 伴嗜铬细胞瘤）和 MEN2A-3（MTC 伴甲状旁腺肿瘤）。