甘露糖结合凝集素 2

MBL2 基因编码一种甘露糖结合凝集素（MBL）或蛋白质（MBP），它作为急性期反应的一部分由肝脏分泌，并参与先天免疫防御。MBL 的配体由多种微生物表达，蛋白质的结合导致补体系统的调理作用和激活（Ohlenschlaeger 等，2004）。

▼ 克隆与表达

来自人类肝脏 cDNA 文库，Ezekowitz 等人（1988）分离出对应于甘露糖结合蛋白的 cDNA 克隆。推导出的 248 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端富含半胱氨酸的片段、一个胶原样结构域、一个“颈部”区域和一个 C 端假定的碳水化合物结合结构域。人 MBP 蛋白与 2 种啮齿动物甘露糖结合蛋白 MbpA 和 MbpC 具有约 50% 的同源性。

泰勒等人（1989）表明主要人血清甘露糖结合蛋白的 N 端序列在所有位置上与从人肝 MBL mRNA 的 cDNA 克隆预测的氨基酸序列确定的所有位置相同。泰勒等人（1989）确定 3 个 MBP 结构域中的每一个都由一个单独的外显子编码，这与外显子改组过程的进化是一致的。相同的 32 kD 的 MBP 链结合形成 96 kD 的三聚体，这些链组装成在血清中循环的高级寡聚体。该基因启动子区的共有序列与MBP是肝脏合成的急性期蛋白一致。

▼ 基因结构

泰勒等人（1989）确定 MBL2 基因包含 4 个外显子。

▼ 测绘

萨斯特里等人（1989）通过结合体细胞杂交体的Southern分析和原位杂交，将MBL2基因分配给染色体10q11.2-q21。Schuffenecker 等人（1991）通过原位杂交证实了 10q11.2-q21 的归属。他们描述了一个 RFLP 并用它来证明 MBL2 基因座接近于 MEN2A 基因座（ 171400 ）。

Gross（2021）基于 MBL2 序列（GenBank AF360991 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 MBL2 基因对应到染色体 10q21.1 。

通过种间回交分析，White 等人（1994）将鼠 MbpA（Mbl1）的基因对应到 14 号染色体，这是一个与人类 10 号染色体同源的区域。对应于 MbpA 而不是 MbpC 的 mRNA 在响应已知诱导急性期反应的刺激时升高。

假基因

使用 PCR，Guo 等人（1998）在肝脏中检测到 MBP 假基因的低水平表达，他们称之为 MBL1P1。该假基因编码一种截短的 51 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与啮齿动物和灵长类动物的 Mbpa 同源性同源。通过 FISH，他们将假基因对应到 10q22.2-q22.3。

▼ 基因功能

迪恩等人（2010）使用用酵母聚糖（Zy）或 MBL 调理酵母聚糖（MBL-Zy）刺激 MBL 缺陷（见614372）或充足个体的全血培养物，并测量细胞内细胞因子的表达。他们发现 MBL 缺陷个体响应 Zy产生的 IL6（ 147620 ）和 TNF（ 191160 ）显着增加，而这些个体响应 MBL-Zy 产生的 IL6 显着减少。MLBL 充足和缺乏的个体均上调 CD83（ 604534 ）表达并下调 CXCR4（ 162643 ）、CD62L（SELL; 153240 ）、CD49D（ITGA4; 192975 ）、CD40（ 109535 ）和 CD86（ 601020））响应 Zy 和 MBL-Zy 的表达。同种异体增殖反应，但不是效应反应在两组之间是相同的。迪恩等人（2010）得出结论，MBL 缺乏与病原体刺激的血液骨髓树突状细胞的独特功能特征有关，特别是 IL6 产生增加。

▼ 分子遗传学

MBL 缺乏症和感染易感性以及从感染中恢复

萨默菲尔德等人（1995）对以下观点提出质疑：尽管 MBL 缺乏症（MBLD; 614372 ）会导致 6 至 18 个月大的婴儿反复感染，但它不会导致成人感染。他们描述了 4 名患有严重和不寻常感染的患者，其中 MBL2 基因突变（G54D；154545.0001和 G57E；154545.0002）是唯一确定的免疫缺陷原因，1 名患者同时存在 MBL 和 IgA 缺陷。2 名患者的密码子 54 突变为纯合子，1 名患者为两种突变的复合杂合子，2 名患者的密码子 54 突变为杂合子。

加里德等人（1995）调查了 3 种异常 MBL2 等位基因（ 154545.0001 - 154545.0003 ）的频率，每个等位基因都对 MBL 浓度有显着影响，在 3 年内转介到他们的实验室进行各种非 HIV 免疫学研究的 228 名无关患者中-相关的免疫缺陷。异常等位基因的杂合子频率与背景人群中的频率没有差异（分别为 36% 和 37.4%）。相比之下，异常等位基因的纯合子频率显着增加（分别为 8.3% 和 0.8%；p = 0.0017）。加里德等人（1995）提出异常 MBL2 等位基因的纯合子易发生反复感染。

加里德等人（1997）发现，与高风险的同性恋对照或健康对照相比，感染 HIV 的男同性恋者的 MBL2 等位基因变异的纯合子数量显着增加。尽管在从感染到临床 AIDS 的进展过程中没有发现显着相关性，但携带 MBL2 等位基因变异的男性和血清 MBL 低的男性在 AIDS 诊断后的平均存活时间显着缩短。作者认为，风险增加可能与合并感染的易感性增加有关。

杰克等人（1997）描述了一种快速简单的方法，用于对 MBL 基因外显子 1 内的 3 个已知结构突变进行基因分型。

希伯德等人（1999）研究了这 3 个变体（MBL 基因外显子 1 的密码子 52、54 和 57）与脑膜炎球菌病易感性的关联。他们在 1.5% 至 2.7% 的对照组和 7.7% 至 8.3% 的脑膜炎球菌病受试者中发现了这 3 个等位基因的纯合性或复合杂合性。

索博格等人（2003）检查了 109 名临床结核病患者（见607948）和 250 名对照的MBL 基因型和血清 MBL 水平。具有变异 MBL 结构等位基因的杂合子与一条染色体上的低功能血清 MBL 相关，而具有正常 MBL 结构等位基因的另一条染色体上具有低表达启动子多态性的杂合子似乎对临床结核病具有相对保护作用，而与 MBL 高表达相关的基因型和没有导致 MBL 缺陷的基因型。索博格等人（2003）提出，低血清 MBL 可能通过限制补体激活和补体受体对杆菌的摄取来预防结核病。在没有 MBL 的情况下，杆菌可以直接被甘露糖受体（例如 MRC1；153618）。

蒂奥等人（2005）对 B 型肝炎病毒（HBV；参见610424 ）持续或恢复的一大群个体的 MBL2 基因中的 2 个启动子 SNP 和 3 个外显子 1 SNP 进行基因分型。他们发现，导致 MBL 产生不足的启动子 SNP -221G-C 在 HBV 持续存在的受试者中更为常见。与最高数量的功能性 MBL 相关的启动子和外显子 1 基因型组合的纯合个体从感染中恢复的几率大大增加。相比之下，与最低量的功能性 MBL 相关的启动子和外显子 1 基因型组合的纯合子更有可能具有病毒持久性。

MBL缺乏症和囊性纤维化

因为 MBL 是先天免疫的关键因素，而肺部感染是囊性纤维化（CF; 219700 ）发病率和死亡率的主要原因，Garred等人（1999）研究了与复发性感染相关的 MBL 变异等位基因是否可能是 CF 患者的危险因素。在 149 名 CF 患者中，比较了不同 MBL 基因型的肺功能、微生物学和终末期 CF（死亡或肺移植）的存活率。与正常纯合子相比，MBL 变异等位基因携带者的肺功能显着降低。变异等位基因对肺功能的负面影响尤其局限于慢性铜绿假单胞菌感染的患者。与纯合子相比，变异等位基因携带者中洋葱伯克霍尔德菌感染的频率明显更高。变异等位基因携带者的终末期 CF 风险增加了 3 倍，并且在 10 年的随访期间生存时间减少。此外，通过使用修正生命表分析，加里德等人（1999）估计，与正常纯合子相比，变异等位基因携带者的预测生存年龄减少了 8 年。

戴维斯等人（2000）发现 MBL 与 CF 患者的重要病原体洋葱伯克霍尔德菌结合，并导致补体激活，但对于 CF 中更常见的定植生物铜绿假单胞菌而言，情况并非如此。戴维斯等人（2000）建议患有 CF 和甘露糖结合凝集素缺乏症的患者将处于洋葱双歧杆菌定植的特别高的风险中。缺乏与铜绿假单胞菌的结合表明这种生物体对 MBL 缺陷型 CF 患者肺功能的影响反映了 MBL 在与其他生物体的并发感染或炎症过程中的作用。

加博尔德等人（2001）表明，囊性纤维化患者中肝硬化的存在与纯合或复合杂合突变甘露糖结合凝集素显着相关。

在一项涉及 112 名囊性纤维化患者的关联研究中，Yarden 等人（2004）发现具有 MBL2 A/O 或 O/O 基因型的患者比具有 A/A 基因型的患者更可能具有更严重的肺部表型（p = 0.002）。MBL2 基因型与首次感染铜绿假单胞菌的年龄之间没有关联。亚登等人（2004）得出结论，MBL2 很可能是 CF 的调节因子。

Buranawuti 等人（2007）确定了 3 组 CF 患者的 MLB2 A/O 基因型：101 名 17 岁以下的儿童、115 名成人和 38 名未存活的成人（21 名死者和 17 名 17 岁后的肺移植）。患有 CF 的成人和儿童的 MBL2 基因型频率不同（A/A 与 O/O，p = 0.016），这表明 MBL2 O/O 与 17 岁以上的存活率降低有关。当将患有 CF 的成人与未存活的患有 CF 的成人进行比较时，基因型频率再次不同（MBL2 A/A 与 O/O，p = 0.009），MLB2 O/O 与 A/A 或 A/O 的风险比为 2.5 . Buranawuti 等人（2007）得出结论，MBL2 O/O 基因型似乎是 CF 患者生存的遗传修饰因子。

在一项针对 1,019 名加拿大儿童 CF 患者的研究中，Dorfman 等人（2008）发现首次铜绿假单胞菌感染的早期年龄与 MBL2 缺乏症之间存在显着关联（根据 MBL2 基因型，低、中和高 MBL2 组分别在 4.4、7.0 和 8.0 岁时发病；p = 0.0003）。低和中等 MBL2 组包括 G54D、G57E 和 R52C 等位基因的组合。这种效应在具有高产 TGFB1 基因型的患者中得到了放大，包括密码子 10 的变体 C（ 190180.0007）。MBL2 缺乏也与肺功能更快下降有关，在高产 TGFB1 基因型的纯合子中最为显着（p = 0.0002）。然而，尽管 TGFB1 影响 MBL2 对发病年龄的调节，但 TGFB1 密码子 10 基因型单独没有显着的直接影响。这些发现为 CF 肺病发病机制中的基因-基因相互作用提供了证据，即高 TGFB1 产生增强了 MBL2 对首次细菌感染年龄和肺功能下降速度的调节作用。

MBL缺乏症和血管疾病

在 76 名患有严重动脉粥样硬化疾病的挪威患者中，Madsen 等人（1998）发现，患者13.2％是纯合的MBLÓ/ O基因型，O为用于所述变体的等位基因B（共用指定154545.0001），C（154545.0002），和d（154545.0003）在密码子54，57，和 52，分别。3% 的正常对照具有 O/O 基因型。有一种趋势是纯合 MBL 缺陷患者比携带 1 或 2 个野生型基因拷贝的患者更年轻，这表明 MBL 缺陷患者可能有更早的疾病发作或更进展的病程。马德森等人（1998）注意到缺血性心脏病是一种与肺炎衣原体感染有关的多因素疾病。

心血管疾病是系统性红斑狼疮（SLE; 152700 ）患者患病和死亡的主要原因。在对 91 名丹麦 SLE 患者进行的 MBL2 基因型研究中，Ohlenschlaeger 等人（2004 年）发现 54 个（59%）是野生型 A/A，30 个（33%）是 A/O，7 个（8%）是 O/O MBP 基因型。A 等位基因是指密码子 54、57 和 52 处的野生型等位基因。在 9 年的中位随访期间，7 名 O/O 基因型患者中有 6 人发生动脉血栓形成，而 84 名患者中有 18 人发生动脉血栓形成与 A/A 或 A/O 基因型（优势比 7.0）。血栓形成风险的增加在心肌梗塞中尤为明显。MBP基因型与静脉血栓形成之间没有关联。

MBL缺乏症和妊娠糖尿病

梅吉亚等人（2004）发现 G54D 多态性（ 154545.0001 ）与妊娠糖尿病（GDM）之间存在关联。

MBL 缺乏和早产

博达默等人（2006）对 102 名孕 36 周前出生的婴儿和 102 名足月出生的婴儿的 MBL2 基因的 5 个常见多态性进行基因分型，包括 B、C 和 D 变体，发现 D 等位基因的频率明显更高早产儿与足月儿相比（p = 0.04）。

▼ 遗传

通过分析 6 至 9 岁的同性同卵双胞胎和异卵双胞胎，Husby 等人（2002）估计血清中胶原凝集素s SPD（ 178635 ）和MBL浓度的遗传力分别为0.91 和0.96。数据表明，SPD 和 MBL 的血清水平有很强的遗传依赖性，而不是环境依赖性。

▼ 种群遗传学

在来自西非的冈比亚人，Lipscombe 等人（1992）确定 G57E 的频率（ 154545.0002） MBL2 基因的变化在成人中为 0.29，在新生儿中为 0.23，而 G54D 变化的频率非常罕见，为 0.003。G54D 突变在英国高加索人和香港华人人群中更为常见（频率分别为 0.17 和 0.11）。频率数据表明，密码子 57 的变化可能是在大约 100,000-150,000 年前非洲人和非非洲人分离之后出现的。密码子 54 的突变可能发生在 40,000 多年前，早于欧洲高加索人与祖先中国人的分化。这两种突变在各自的群体中都获得了很高的频率。随着适应性抗体反应的进化，甘露糖结合蛋白在免疫中的主要作用可能在人类生命早期被限制在“脆弱之窗”中。Ross 和 Densen（1984）注意到补体缺乏个体中与脑膜炎球菌病相关的低死亡率，并认为内毒素激活补体导致的组织损伤在这些个体中可能会减少。同样，Orren 等人（1987）报道了南非混血儿和黑人人群中 C6 缺乏症的高频率（ 612446 ），并建议通过限制败血症性休克的发生率，这种缺乏症可能对婴儿期有益。因此，这可能是一种平衡的多态性，就像镰状血红蛋白一样。

▼ 进化

从 MBL 基因的结构来看，Sastry 等人（1989 年）得出结论，它是由祖先的非原纤维胶原基因与编码碳水化合物识别的基因重组进化而来的。注意到与对应到大致相同区域的人类表面活性剂基因 SFTP1（ 178630 ）的相似性。

啮齿动物有两种形式的甘露糖结合蛋白，MbpA（Mbl1）和 MbpC（Mbl2），它们彼此具有高度的同源性，因此很可能是基因复制事件的产物。怀特等人（1994）将鼠 Mbl1 和 Mbl2 基因分别对应到染色体 14 和 19。如果基因复制事件发生在啮齿动物和人类分化之前，人们会期望找到第二个人类 MBL 基因。由于鼠 Mbl2 基因与松弛素基因座（RLN1; 179730 ）密切相关，White 等人（1994）表明人类中第二个推定的 MBL 基因（如果存在）可能位于松弛素基因附近的第 9 号染色体上。然而，作者指出，有些基因在人类中是单一的，而在小鼠中是重复的，反之亦然，胰岛素就是一个例子。

▼ 动物模型

Stuart 等人使用荧光显微镜和流式细胞术（2005）发现重组 MBL，孤立于任何污染抗体，不仅与垂死的细胞结合，还与体外的某些活细胞结合。缺乏 Mbl 的小鼠清除凋亡细胞的能力显着降低。Mbl -/- 小鼠的 B1 细胞数量增加，这是一种 B 细胞亚群，可产生对某些细菌和自身抗原具有低亲和力的天然抗体。然而，即使与易患自身免疫的小鼠杂交，Mbl -/- 小鼠也没有表现出生发中心扩张、淋巴增殖或任何自身免疫增加的迹象。斯图尔特等人（2005）得出结论，MBL 对凋亡细胞的清除很重要，但凋亡细胞清除失败与自身免疫无关。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 甘露糖结合凝集素缺乏症
MBL2、GLY54ASP
Sumiya 等人在 3 名具有反复感染、调理缺陷和低血清 MBL 蛋白浓度（MBLD; 614372 ）的无关儿童中（1991）确定了 MBL2 基因中的纯合 230G-A 转换，导致 gly54-to-asp（G54D）取代。这种变化被称为“B”等位基因。这种变化发生在蛋白质的第五个胶原重复中，作者预测这可能会破坏胶原螺旋，足以阻碍肝细胞的 MBL 组装和分泌。对 3 个家族的 16 名成员的研究显示 G54D 突变和低血清 MBL 浓度的常染色体显性共遗传。

超级等人（1992）发现，在 100 多名随机选择的患者中，5% 是 asp54 的纯合子。他们表明，具有 asp54 取代的重组 MBL 可以寡聚化以产生约 650 kD 的功能性蛋白质，该蛋白质与配体结合并起到调理素的作用。然而，尽管重组 MBL 可以形成六聚体，因此，像血清 MBL 一样，可以预期在经典途径激活中充当 C1q 的替代物，但这种功能是有缺陷的。结果表明，G54D 替代不能解释缺陷状态，而是表明 MBL 具有 2 种具有重叠功能的主要等位基因形式，它们仅在激活补体经典途径的能力上有所不同。

通过免疫测定，Lipscombe 等人（1992）发现携带 G54D 变化的个体血清 MBL 水平降低。然而，3 个野生型个体没有可检测到的 MBL 蛋白。G54D 变化显示通过 MPB 启动的经典途径激活补体的能力降低。作者认为，纯合子和杂合子个体的血清蛋白水平都会降低。

Garred 等人对 123 名健康的丹麦人进行了一项研究（1992）发现93个（75.6%）是gly54纯合子，28个（22.8%）是杂合子，2个（1.6%）是asp54纯合子；asp54等位基因的频率为0.13。具有 asp54 等位基因的受试者组的中位 MBL 浓度比 gly54 纯合子组低 6.4 倍（分别为 195 和 1234 microg/l）；然而，MBL 的血浆浓度范围很广，并且在各组之间重叠。在 2 个 asp54 纯合子（9 和 387 microg/L）中检测到 MBL 蛋白，两种形式的蛋白质之间的相对质量和生物活性没有差异。加里德等人（1992）得出结论，asp54等位基因能够产生功能性MBL蛋白，可以在低浓度的血清中检测到。

在 2 名患有严重和异常感染的成年患者中，Summerfield 等人（1995）确定了 G54D 变化的纯合性。第三名患者是 G54D 和 R52C（ 154545.0003 ）变化的复合杂合子。作者得出结论，MBL 缺乏可能会带来终生感染风险。

特纳等人（2000）使用澳大利亚土著人口中的 MBL 多态性来确定 MBL B 等位基因的出现日期。他们在来自不同地理区域的两个人群中发现缺乏 MBL 结构基因突变。在测试的 293 人中，289 人为野生型，4 人为 B 或 D 等位基因杂合子。在每个具有 MBL 突变的个体中，HLA 单倍型谱表明存在一些白种人混合物。作者假设 B 突变可能出现在 50,000 到 20,000 年前，并且它在澳大利亚土著人的创始基因库中的缺失也可能部分解释了他们对细胞内感染（如结核病）的脆弱性。

为了验证促炎状态的遗传易感性可能有利于妊娠期糖尿病（GDM）出现的假设，Megia 等人（2004）研究了R52C（154545.0003）和 G54D 多态性的 MBL2 基因和血浆 MBL 水平，来自 105 名 GDM 女性和 173 名健康孕妇。他们发现 G54D 和 GDM 之间存在关联（优势比 = 2.03（1.18-3.49）；P 小于 0.01），当考虑到两个突变等位基因的存在时，这种关联仍然显着（优势比 = 1.76（1.04-2.96）； P 小于 0.05）。携带 G54D 突变的 GDM 患者比野生型等位基因纯合子的 GDM 女性更频繁地需要胰岛素治疗并且婴儿更重。在 GDM 患者中发现新生儿体重和血浆 MBL 水平之间存在负相关，在调整混杂变量后仍然显着。

.0002 甘露糖结合凝集素缺乏症
MBL2、GLY57GLU
在来自西非的冈比亚人，Lipscombe 等人（1992）确定了 MBL2 基因外显子 1 中的 G 到 A 转换，导致 gly57 到 glu（G57E）取代。这种变化被称为“C”等位基因。与 G54D（ 154545.0001 ）突变一样，预期在翻译的蛋白质中用羧酸取代轴向甘氨酸会破坏 MBL 亚基的胶原三螺旋的二级结构。突变杂合的冈比亚人的血清 MBL 值显着低于野生型个体的值（MBLD; 614372 ）。

.0003 甘露糖结合凝集素缺乏症
MBL2、ARG52CYS
马德森等人（1994）在 MBL2 的胶原蛋白区域发现了第三个变体等位基因，即“D”等位基因（ rs5030737 ），并提出该变体可以解释其他变体未确定的 MBL 缺陷病例（MBLD; 614372 ）。等位基因 D 在非洲和高加索人群中的频率为 0.05，但在爱斯基摩人中不存在等位基因。