纤维毛囊瘤 BIRT-HOGG-DUBE 综合征

Birt-Hogg-Dube 综合征（BHD），也称为 Hornstein-Knickenberg 综合征，是由染色体 17p11 上FLCN 基因（ 607273 ）的杂合突变引起的。

原发性自发性气胸（ 173600 ）是一种等位基因疾病，可能代表 BHD 综合征临床谱中较温和的部分。

▼ 说明

Birt-Hogg-Dube 综合征是一种以毛囊错构瘤、肾肿瘤和自发性气胸为特征的常染色体显性遗传皮肤病（Nickerson 等，2002）。

BHD 与家族性多发盘状纤维瘤（FMDF; 190340 ）相似，但在组织学和遗传上不同。

▼ 临床特征

霍恩斯坦和尼克伯格（1975）首先在 2 个同胞中将这种疾病描述为“伴有结肠息肉的毛囊周围皮肤纤维瘤病”。据报道，他们的父亲也受到了类似的影响，表明有遗传病。先证者是一名 47 岁的女性，她出现了多个毛囊周围纤维瘤和影响颈部、面部、背部、腋窝和腹股沟的皮肤标签。皮损直径 2 至 4 毫米，顶部平顶，实心，皮肤色。大多数都有一个中央坑或塞子。组织学分析显示萎缩的皮脂腺周围呈螺旋状结缔组织纤维。她还被发现有几个结肠息肉，其中一个显示出恶性变性。哥哥也有类似成人起病的皮损，但拒绝胃肠检查。患者的父亲也患有肾囊肿和肺囊肿。175100）。Hornstein 和 Knickenberg（1975）建议对滤泡性纤维瘤病患者进行肠息肉检查。Hornstein（1976）回顾了这个家庭的情况，并认为这种疾病是遗传性皮肤病。

比尔特等人（1977 年）描述了一个家族中的纤维毛囊瘤与毛滴虫（见190340）和顶角。这种皮肤病的发病总是在成年期。病灶中常可见中央毛发。甲状腺的遗传性髓样癌在亲属中也明显孤立地分离。在 9 人的兄弟姐妹中，6 人患有甲状腺髓样癌。其中两名患有甲状腺癌，另外两名没有患上Birt 等人的许多小的丘疹性皮肤病变（1977）标记为纤维毛囊瘤。病变的特征是异常毛囊，其上皮股从毛囊漏斗部延伸到特化纤维组织的增生套中。相关的皮肤损伤是毛盘瘤（毛盘肿瘤）和顶软骨（“颈部细长的疣；”皮肤标签）。

藤田等人（1981）报道了 2 个兄弟和其中一个儿子的病例。根据历史，两兄弟的父亲被认为受到影响。临床上，该疾病的特征是无症状的圆顶状丘疹，主要累及头部、颈部、胸部、背部和手臂。Ubogy-Rainey 等人（1987）同样报道了一个有 3 个受影响的家庭：一位母亲和她的女儿和儿子。他们讨论了多个坚硬的皮肤色丘疹的临床鉴别诊断。他们绘制了良性滤泡性肿瘤的组织发生图，表明毛盘瘤来自毛囊复合体的间充质成分，毛囊瘤、毛盘瘤和毛上皮瘤来自上皮成分，以及纤维毛囊瘤来自上皮和间充质增殖。Shapiro 和 Kopf（1991）描述了一个家庭，其中一对母子患有多发性促纤维增生性毛上皮瘤。祖母有一个头皮圆柱瘤。

龙吉奥莱蒂等人（1989 年）和Le Guyadec 等人（1998）描述了 Birt-Hogg-Dube 综合征与肠息肉病的关联。罗斯等人（1993）观察到与 BHD 相关的双侧肾细胞癌。钟等人（1996）描述了一名 BHD 患者的多发性脂肪瘤、血管脂肪瘤和甲状旁腺腺瘤。

托罗等人（1999）评估了患有家族性肾肿瘤的亲属的 BHD 皮肤表现。他们对来自 49 个家庭的 152 名患者进行了完整的口腔和皮肤检查。通过这种方式，他们确定了 3 个扩展亲属，其中肾脏肿瘤和 BHD 似乎分离在一起。两个亲属患有肾嗜酸细胞瘤，三分之一患有乳头状肾细胞癌。十三名患者表现出BHD。七个人，包括一组同卵双胞胎，患有肾肿瘤和 BHD。这些家庭中的另外 4 名患者（3 名已死亡且未检查）患有肾肿瘤，但没有 BHD。6 人出现无肾肿瘤的 BHD。13 例纤维毛囊瘤和毛盘瘤患者在临床上表现为面部、耳廓、颈部和上躯干多个光滑的皮肤色至灰白色丘疹。28 名患者中有 9 名出现口腔丘疹，28 名患者中有 11 名出现肢端软骨。BHD 的特征以前未被认识，包括 5 例变形脂肪瘤、4 例胶原瘤和 28 例患者中的 4 例肺囊肿。BHD 家族在 von Hippel-Lindau 基因中没有表现出种系突变（608537 ）或在 MET 原癌基因（ 164860 ）的酪氨酸激酶结构域中，已知与肾肿瘤有关。谱系模式与常染色体显性遗传完全一致；例如，一位父亲和他的两个双胞胎儿子都患有肾肿瘤和 BHD。

韦里奇等人（1998）描述了 5 个家族，其中多个成员患有多个双侧肾嗜酸细胞瘤。在皮肤科检查中，这些家庭中的 3 个成员中的 13 个成员被发现有皮肤 BHD 病变（Toro 等，1999）。随后，通过向皮肤科医生群发邮件，施密特等人（2001）确定了 33 个患有 BHD 皮肤病变和相关肾肿瘤、肺囊肿或气胸和/或结肠息肉的家庭，包括Birt 等人描述的原始加拿大家庭（1977 年）。Zbar 等人（2002）表明 BHD 会增加肾肿瘤和肺囊肿或自发性气胸的风险，但不会增加结肠息肉的风险。

肾癌可分为 4 种组织学类型：透明细胞癌（CCRC, 75%）、乳头状癌（PRC, 15%）、嗜酸细胞瘤（5%）和嫌色细胞（5%）（ Kovacs et al., 1997 ）。在一项对 30 名 BHD 患者中发现的 130 例肾肿瘤的研究中，肾组织学谱包括 34% 嫌色细胞瘤、5% 嗜酸细胞瘤、50% 嫌色细胞/嗜酸细胞混合细胞、9% 透明细胞、2% 乳头状（ Pavlovich et al., 2002 ） .

托罗等人（2008）报道了来自 51 个 BHD 综合征家族的 89 名个体的临床特征。51 个家庭中有 46 个（90%）有多个纤维毛囊瘤，46 个 BHD 家庭中有 26 个（57%）有第二个组织学证实的皮肤病变，包括血管纤维瘤、毛滴虫和毛囊周围纤维瘤。89 个个体中的 30 个（34%）和 51 个家庭中的 25 个（49%）患有肾肿瘤。51 个家庭中的 45 个（88%）和 89 个个体中的 75 个（84%）在 CT 成像上有肺囊肿。51 个家庭中有 27 个（53%）和 89 个个体中有 34 个（38%）有自发性气胸病史，最常与肺囊肿有关。31 名有气胸家族史的人中有 18 名（58%）发生了气胸，而 57 名没有家族史的人中有 16 名（28%）发生了气胸（p = 0.011）。托罗等人（2008）注意到家族间和家族内的表型变异。

克鲁伊特等人（2009）报道了一个大型荷兰家庭，其遗传分析证实了 BHD 综合征（ 607273.0015 ）。先证者是一名患有转移性高级别肾透明细胞癌的 27 岁男性。他32岁的兄弟患有高级别乳头状肾细胞癌，外祖母的已故妹妹在71岁时患有嫌色细胞/嗜酸细胞混合肾癌。她也有复发性气胸病史。该家族 13 名突变携带者中有 6 名进行了肾脏 MRI 扫描显示单侧或双侧肾囊肿；所有人都在 55 岁或以上。8 名突变携带者在相对高龄（30 岁至 60 岁）发生气胸，5 人患有肺囊肿和大疱性肺病。11 名携带者出现面部丘疹，大多数在 40 岁以后发病。克鲁伊特等人（2009）提出，一些家庭成员中相对较早的肾癌年龄可能是由于修饰基因所致。重要的是，该家族的临床特征还表明，皮肤异常和/或肺部疾病并不是肾癌患者考虑 BHD 的强制性要求。

病理结果

Hornstein-Knickenberg 综合征被认为以毛囊周围纤维瘤为特征，而 BHD 则以纤维毛囊瘤和毛盘瘤为特征。Schulz 和 Hartschuh（1999）报告了一对父亲和女儿被诊断为 BHD。对丘疹性皮损的广泛组织学检查表明，皮损之间的组织学差异是人为的，是由不同切片平面的解释引起的；因此，纤维毛囊瘤、毛囊周围纤维瘤和所谓的毛盘瘤实际上是同一种病变。类似地，有些人认为顶角实际上是纤维毛囊瘤（Happle, 2012）。

斯塔林克等人（2012）倾向于使用术语“盘状纤维瘤”而不是“毛盘瘤”，并建议在 BHD 中描述为“毛盘瘤”的大多数病变实际上是“纤维毛囊瘤”。

临床变异性

马菲等人（2011）在 19 名先证者中发现 9 名（47%）的 FLCN 突变，这些先证者最初出现提示 BHD 综合征的皮外肿瘤，无论是肾肿瘤还是气胸/肺囊肿。9 名先证者中有 5 名（56%）被发现患有皮肤错构瘤。家族史显示8名患者有亲属受累；然而，16 名 20 岁以上的杂合子亲属中有 7 名（44%）无症状。一名患者患有双侧腮腺嗜酸细胞瘤，肿瘤组织显示野生型 FLCN 等位基因杂合性缺失（LOH）。马菲等人（2011）指出，尽管大多数 BHD 患者是根据皮肤病变确定的，但应在出现皮外表现的患者中怀疑诊断。

▼ 遗传

比尔特等人（1977）在 15 人的 3 代中观察到这种疾病，具有男性对男性的遗传，符合常染色体显性遗传。

▼ 测绘

邱等人（2001）使用瑞典大家族中的多态性微卫星标记，通过全基因组连锁分析绘制了 BHD 基因座。他们发现了与染色体 17p12-q11.2 连锁的证据，标记 D17S1852 的最大 lod 得分为 3.58。进一步的单倍型分析确定了 2 个侧翼标记 D17S1791 和 D17S798 之间的候选间隔约为 35 cM。

施密特等人（2001）对具有 BHD 的大家族进行全基因组扫描，并通过连锁分析将 BHD 基因座定位到 17p 的着丝粒周围区域，在 D17S740 的 lod 得分为 4.98（重组分数 = 0.0）。对另外 8 个具有 BHD 的家庭进行的两点连锁分析在 D17S2196 产生了 16.06 的最大 lod 分数。单倍型分析确定了关键重组体，并将最小的非重组区域定义为在 D17S1857 和 D17S805 之间小于 4-cM 的区间内。另外一个在组织学上证实为纤维毛囊瘤的家族没有显示出与 17p 连锁的证据，这表明存在遗传异质性。BHD 基因座位于染色体带 17p11.2 内，这是一个基因组区域，由于存在低拷贝数重复元件，因此不稳定并且与许多疾病有关。

尼克森等人（2002）将 BHD 基因座的关键区域缩小到染色体 17p11.2 上的 700-kb 片段。

▼ 发病机制

纳波利塔诺等人（2020）表明 TFEB（ 600744 ）是溶酶体生物发生和自噬的主要调节剂，通过由 Rag GTPases 介导的底物特异性机制被 mTORC1（参见601231 ）磷酸化。由于这种机制，TFEB 的磷酸化严格依赖于氨基酸介导的 RagC（ 608267 ）和 RagD（ 608268 ） GTPases 的激活，但对生长因子诱导的 RHEB 活性不敏感。这种机制在 Birt-Hogg-Dube 综合征中发挥着至关重要的作用，这是一种由 RagC 和 RagD 激活因子卵泡蛋白（FLCN）突变引起的疾病。纳波利塔诺等人（2020）发现 TFEB 的组成型激活是 Birt-Hogg-Dube 综合征小鼠模型中肾脏异常和 mTORC1 过度活跃的主要驱动因素。因此，这些小鼠肾脏中 TFEB 的消耗完全挽救了疾病表型和相关的致死率，并使 mTORC1 活性正常化。

▼ 分子遗传学

通过定位克隆，尼克森等人（2002 年）在 17p11.2 的 BHD 关键区域发现了一个新基因，首先指定为 BHD，后来指定为 FLCN。在几个 BHD 家族中，他们发现了 FLCN 基因中的蛋白质截短突变（ 607273.0001 - 607273.0005 ）。尼克森等人（2002）指出，他们对这种与肾嗜酸细胞瘤或嫌色肾癌相关的新型肾癌基因的鉴定有助于了解卵泡蛋白在皮肤、肺和肾发育常见途径中的作用。

邱等人（2002）研究了 4 个散发性 BHD 病例和 4 个家庭，共 23 名受影响的受试者。使用 BHD 连锁标记对这些家族的单倍型分析表明，它们不共享相同的受影响等位基因，不包括共同祖先。BHD 基因的突变分析确定了 4 个家族中的 3 个以及 4 个散发病例中的 2 个外显子 11 上的 2 个种系突变。在 BHD 相关的嫌色细胞肾癌中检测到一种新的体细胞突变。

施密特等人（2005）对 30 个 BHD 家族的 BHD 基因进行了直接测序，并报告说结合他们之前的数据（ Nickerson et al., 2002 ），他们在 61 个 BHD 家族中的 51 个（84%）中鉴定了胚系 BHD 突变。每个家庭的突变都与疾病共同分离，并且在至少 160 名未受影响的个体中未发现。在具有胚系 BHD 突变的 51 个家族中，27 个（53%）在外显子 11 的 8 个胞嘧啶的单核苷酸束中存在胞嘧啶插入或缺失（分别为 1285insC、607273.0001；1285delC、607273.0002），这似乎代表了一个突变热点. 两个患有 BHD 的大家庭，其中一个是Birt 等人报道的原始家庭（1977），显示与 17p11.2 的连锁，但通过直接测序在 BHD 基因中没有突变。施密特等人（2005）指出，大多数报道的突变预计会过早终止毛囊蛋白并导致功能丧失，并表明 BHD 可能充当肿瘤抑制基因。

在来自 58 个 BHD 家庭中的 51 个（88%）的受影响个体中，Toro 等人（2008）鉴定了 FLCN 基因中的 23 种不同突变，包括 13 种新突变（参见，例如，607273.0014）。1285insC 或 1285delC 突变最为常见，分别发生在 14 个和 5 个家族中。预计除一个之外的所有突变都会导致截短的蛋白质。没有明显的基因型/表型相关性。

库诺吉等人（2010）通过 DHPLC 对 36 名原因不明的多发性肺囊肿日本患者进行了 FLCN 基因筛查，其中除 1 名患者至少患有 1 次气胸，并分别在 23 名患者中发现了 13 种不同的种系突变。其余 13 名患者通过定量 PCR 进一步分析，在 2 名中发现了大的基因组缺失（参见例如607273.0017 ）；因此，36 名患者中有 25 名（69.4%）有种系 FLCN 突变。突变阳性患者中只有 6 人有皮肤病变，另外 2 人患有肾肿瘤，其中 1 人为血管平滑肌脂肪瘤，1 人为肾癌（组织病理学信息不可用）。库诺吉等人（2010）注意到 25 个突变中有 13 个（52%）位于 FLCN 基因的 3 素末端，这些具有 FLCN 突变的日本患者皮肤和肾脏受累的发生率非常低。

▼ 命名法

Happle（2012）指出，Hornstein 和 Knickenberg（1975）首次将这种疾病描述为“伴有结肠息肉的滤泡周围纤维瘤病——一种皮肤-肠道综合征”。由于“Birt-Hogg-Dube 综合征”这一名称在医学文献中根深蒂固，因此在此将其保留为首选名称；此处使用“Hornstein-Knickenberg 综合征”作为替代标题，以表扬原作者。

▼ 动物模型

遗传性多灶性肾囊腺癌和结节性皮肤纤维化（RCND）是一种自然发生的犬肾癌综合征，最初在德国牧羊犬中被描述。林加斯等人（2003）将 RCND 间隔缩小到犬 5 号染色体上与人类 BHD 基因重叠的一个小区域。作者描述了与疾病表型分离的犬 Bhd 基因外显子 7 中的 his255 到 arg 突变。