谷氨酸受体，离子型，N-甲基-D-天冬氨酸，亚基 2A

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA） 受体是一种谷氨酸激活的离子通道，对Na+、K+ 和Ca（2+） 具有渗透性，存在于整个大脑的兴奋性突触中。NMDA 受体是由 2 个 NMDA 受体-1（NR1 或 GRIN1；138249）亚基和 2 个 NR2 亚基（如 GRIN2A）组成的异四聚体（Matta 等人，2011 年总结）。

▼ 克隆与表达

高野等人（1993）以前通过 cDNA 的分子克隆和表达表明，小鼠谷氨酸受体通道亚基的 ε 和 zeta 亚家族构成 NMDA 受体通道。小鼠 ε 亚科的 4 个成员，E1、E2（GRIN2B; 138252 ）、E3（GRIN2C; 138254 ） 和 E4（GRIN2D; 602717 ） 亚基在分布、功能特性和调节方面是不同的。小鼠 E1、E2、E3、E4 和 zeta-1（Z1 或 GRIN1）亚基的大鼠对应物也已分离并分别命名为 Nr2a、Nr2b、Nr2c、Nr2d 和 Nmdar1（Monyer 等人，1992；石井等人，1993 年）。高野等人（1993）报道了编码人NMDA受体通道亚基的部分cDNA和基因组DNA克隆的分子克隆。

通过使用大鼠 NMDAR2 序列通过 PCR 产生的部分 NMDAR2A cDNA 筛选人类小脑 cDNA 文库，Hess 等人（1996）克隆了全长 NMDAR2A cDNA。预测的蛋白质包含 1,464 个氨基酸。

▼ 基因结构

恩德尔等人（2010）指出 GRIN2A 基因包含 14 个外显子。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Takano 等人（1993）将 E1 亚基的基因对应到 16p13，将 E3 亚基对应到 17q25，将 Z1 亚基对应到 9q34。卡尔西等人（1998）通过对 16 号染色体的区域体细胞杂交作图面板进行 PCR，将 GRIN2A 基因定位到 16p13.2。

▼ 基因功能

赫斯等人（1996）发现人类 NMDAR2A 在非洲爪蟾卵母细胞中与 NMDAR1 共表达时作为 NMDA 受体发挥作用。

哈丁厄姆等人（2002）报道突触和突触外 NMDA 受体对 CREB ​​（ 123810 ） 功能、基因调控和神经元存活具有相反的作用。钙通过突触 NMDA 受体进入诱导 CREB ​​活性和脑源性神经营养因子（BDNF; 113505） 基因表达与 L 型钙通道的刺激一样强烈。相比之下，由谷氨酸盐暴露或缺氧/缺血条件触发的钙通过突触外 NMDA 受体进入，激活了阻断 BDNF 表达诱导的一般和主要 CREB ​​关闭途径。突触 NMDA 受体具有抗凋亡活性，而突触外 NMDA 受体的刺激导致线粒体膜电位（谷氨酸诱导的神经元损伤的早期标志物）和细胞死亡的丧失。

李等人（2002）报道多巴胺 D1 受体（ 126449 ） 通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用调节 NMDA 谷氨酸受体介导的功能。D1 受体羧基尾部的两个区域可以直接和选择性地与 NMDA 谷氨酸受体亚基 NR1-1A 和 NR2A 偶联。虽然一种相互作用涉及抑制 NMDA 受体门控电流，但另一种相互作用涉及通过磷脂酰肌醇 3-激酶（见171833）依赖性途径减弱 NMDA 受体介导的兴奋性毒性。

王等人（2003）表明大鼠短暂前脑缺血导致海马 CA1 锥体神经元细胞死亡。这些细胞中的缺血导致 p25 增加，p25 是神经元特异性激活剂 p35（ 603460 ） 的截短和有害形式，它与细胞周期蛋白依赖性激酶 5（CDK5; 123831 ） 的延长激活有关。活化的 CDK5 在 ser1232 磷酸化 NMDA 受体 2A 亚基，导致通过 NMDA 突触受体的电流活性增强。抑制 CDK5 或 CDK5 和 NR2A 之间的相互作用保护 CA1 锥体细胞免受缺血性损伤。王等人（2003）得出结论，CDK5对NMDA受体的调节是CA1锥体神经元缺血性损伤的主要细胞内事件。

Liu 等人使用海马切片制剂（2004）表明选择性阻断含有 NR2B 亚基（ 138252 ） 的 NMDA 受体消除了长期抑郁的诱导，但不能消除长期增强。相反，优先抑制含有 NR2A 的 NMDA 受体阻止了长期增强的诱导，而不影响长期抑郁症的产生。刘等人（2004）得出结论，他们的结果表明，不同的 NMDA 受体亚基是决定突触可塑性极性的关键因素。

鲁萨科夫等人（2004）评论了Liu 等人的论文（2004）表明，由于 NR2B 而不是 NR2A，受体出现在突触之外并且可以被谷氨酸溢出激活，这一原理可能是突触稳态的基础。黄等人（2004）回应了Rusakov 等人的评论（2004 年）通过声明，尽管他们同意谷氨酸溢出激活突触外 NR2B 受体可能导致异突触长期抑郁症，但数据也支持突触 NR2B 受体在同突触长期抑郁症中的作用。因此，突触外 NMDA 受体介导的长期抑制在突触稳态中的作用可能暂时受到限制。

通过检查来自重组 NR1/NR2A 受体的单通道电流中递质结合和通道门控的动力学，Popescu 等人（2004）表明，对脉冲序列的突触反应是由受体的分子反应机制决定的。估计激活反应的速率常数预测，在结合神经递质后，受体在关闭的高亲和力构象中犹豫大约 4 毫秒，然后它们以大约相等的概率继续打开或释放神经递质。因为只有大约一半的初始完全占据的受体变得活跃，所以重复刺激会根据脉冲频率引发具有不同波形的电流。

在 304 名经过测试和基因分型的瑞士人中，de Quervain 和 Papassotiropoulos（2006）发现，在由 ADCY8（ 103070 ）、PRKACG（ 176893）、CAMK2G（602123）、GRIN2A、GRIN2B、GRM3（601115）和 PRKCA（176960 ）） 基因，所有这些基因在动物记忆中都具有成熟的分子和生物学功能。对 32 名具有相似记忆表现的孤立个体进行的功能性 MRI 研究显示，与记忆相关的大脑区域（包括海马和海马旁回）的激活与 7 基因簇的遗传变异性之间存在相关性。De Quervain 和 Papassotiropoulos（2006）得出结论，这 7 个基因编码的记忆形成信号级联蛋白对人类记忆功能很重要。

米库等人（2006）表明 NMDA 谷氨酸受体介导钙离子积累在中央髓鞘中以响应体外化学缺血。使用 2 光子显微镜，他们对装载到少突胶质细胞和成年大鼠视神经髓鞘细胞质隔室中的钙离子指示剂 X-rhod-1 的荧光进行成像。AMPA/红藻氨酸受体拮抗剂 NBQX 完全阻断了少突胶质细胞体中缺血性钙离子的增加，但仅适度降低了髓磷脂中的钙离子增加。相比之下，广谱 NMDA 受体拮抗剂消除了髓磷脂中钙离子的增加，而不是通过更具选择性的 NR2A 和 NR2B 含亚基受体阻滞剂。体外缺血会导致轴突圆柱体和髓鞘的超微结构损伤。NMDA受体拮抗作用大大降低了对髓鞘的损伤。NR1,米库等人（2006）得出结论，他们的数据表明成熟的髓鞘可以孤立地对有害刺激作出反应。鉴于已知轴突会释放谷氨酸，钙离子增加在很大程度上是由髓鞘 NMDA 受体的激活介导的这一发现表明轴突信号传导的新机制。

在啮齿动物大脑皮层中，由活动和感觉经验驱动的 Nr2b 到含有 Nr2a 的 NMDA 受体的发育转变。该亚基开关改变 NMDA 受体功能并影响突触可塑性。使用来自新生大鼠和 Glur5（GRIK1; 138245 ） 敲除小鼠的 CA1 锥体神经元的全细胞膜片钳记录， Matta 等人（2011）发现 Nr2b 到 Nr2a 的转换速度很快，除了 NMDA 受体激活外，还需要 Glur5。谷氨酸与 Glur5 的结合导致 PLC 的激活（参见607120），然后从细胞内储存中释放钙并通过甘油二酯激活 PKC。在对小鼠初级视觉皮层 2/3 层锥体神经元的输入进行视觉刺激后，发生了类似的 Nr2b 到 Nr2a 开关，需要 Glur5。

严等人（2020）发现 NMDAR 亚基 Grin2a 和 Grin2b在培养的小鼠神经元和小鼠大脑中与 Trpm4（ 606936 ） 形成复合物。这种相互作用是由一个 57 个氨基酸的 Trpm4 胞内结构域介导的，称为 TwinF，它位于质膜下方。TwinF 与 I4 相互作用，I4 是进化上保守的 18 个氨基酸片段，包含 4 个规则间隔的异亮氨酸，位于 Grin2a 和 Grin2b 的细胞内近膜部分。NMDAR/Trpm4 复合物可以被 TwinF 的表达破坏，它与内源性 Trpm4 竞争结合 Grin2a 和 Grin2b，或者通过使用Yan 等人的小分子 NMDAR/Trpm4 相互作用界面抑制剂（2020）在计算复合屏幕中识别。这些界面抑制剂显着降低了 NMDA 引发的毒性和线粒体功能障碍，消除了 CREB ​​关闭，增强了基因诱导，并减少了中风和视网膜变性小鼠模型中的神经元损失。

▼ 生化特征

晶体结构

古川等人（2005）报道了 NR2A 与谷氨酸的配体结合核心的晶体结构以及 NR1（GRIN1; 138249 ）-NR2A 异二聚体与谷氨酸和甘氨酸的晶体结构。NR2A-谷氨酸复合物定义了谷氨酸和 NMDA 识别的决定因素，NR1-NR2A 异二聚体提出了配体诱导离子通道开放的机制。异二聚体界面的分析，连同生化和电生理实验，证实 NR1-NR2A 异二聚体是四聚体 NMDA 受体的功能单元，并且位于亚基界面的 NR1 的 tyr535 调节离子通道失活的速率。

吉伦等人（2009）表明 NMDA 受体（NMDAR） 的亚基特异性门控由 NR2 N 末端结构域（NTD） 形成的区域控制，该结构域是一种结合变构抑制剂的细胞外蛤壳状结构域，以及连接NTD 到激动剂结合域（ABD）。NMDAR 最大开放概率（PO） 的亚型特异性很大程度上反映了 NR2 NTD 的开放裂隙和闭合裂隙构象之间的自发（与配体无关）平衡的差异。这种 NTD 驱动的门控控制还通过设置对内源性抑制剂锌和质子的敏感性来影响药理学特性。吉伦等人（2009）得出的结论是，他们的研究结果为基于药物的 NMDAR 活性双向控制提供了概念证明，通过使用分别作为 NR2 NTD“闭合器”或“开启器”促进受体抑制或增强的分子。

低温电子显微镜

卢等人（2017）报告了三异聚体 GluN1（GRIN1）/GluN2A（GRIN2A）/GluN2B（GRIN2B; 138252 ） 受体在 GluN2B 特异性变构调节剂 Ro 25-6981（Ro） 不存在或存在的情况下的结构，通过低温电子显微镜测定（冷冻电镜）。在没有 Ro 的情况下，GluN2A 和 GluN2B 氨基末端结构域（ATD） 分别采用“封闭”和“开放”裂缝。结合 Ro 后，GluN2B ATD 翻盖从开放构象转变为闭合构象。与 GluN2A 亚基在离子通道门控中的优势一致，与 GluN2B 亚基相比，GluN2A 亚基与整个受体的 GluN1 亚基相互作用更广泛。假 2 倍相关 GluN1 亚基的构象差异进一步反映了受体的不对称性。卢等人（2017）得出结论，三异聚体 NMDAR 结构提供了最常见 NMDA 受体组装的第一个视图，并展示了 2 个不同 GluN2 亚基的掺入如何改变受体对称性和亚基相互作用，使每个亚基能够独特地影响受体结构和功能，从而增加受体复杂。

▼ 细胞遗传学

罗伊特林格等人（2010）报告了 3 名不相关的 16p13 染色体不同缺失的患者，包括 GRIN2A 基因，他们患有早发性局灶性癫痫、严重智力障碍、缺乏言语或言语发育迟缓（ 245570）。2 名患者的脑电图显示中央颞叶尖峰，让人联想到 Rolandic 癫痫和睡眠中的癫痫持续状态（ESES）。所有这些都显示出从出生或婴儿早期开始的全球发育迟缓。所有人都有不同的畸形特征，包括低位耳朵、内眦赘皮、眼距过远、眼睛深陷、鼻尖宽、鼻子短和短指。结构基因组变异的全基因组筛查在 3 名患者中发现了 3 种不同的缺失，大小从 980 kb 到 2.6 Mb 不等。其中两个删除被确认是从头删除的；第三名患者的父母样本不可用。位于所有 3 名患者关键共享区域的唯一基因是 GRIN2A。

▼ 分子遗传学

伴有或不伴有智力迟钝的局灶性癫痫和言语障碍

GRIN2A 基因中的杂合种系突变已在伴有言语障碍的局灶性癫痫（FESD; 245570 ） 中发现，这是一种具有高度可变表型的儿童期发作性癫痫症。FESD代表了一个电临床谱，范围从与精神运动发育迟缓、持续言语困难和智力迟钝相关的严重早发性癫痫发作到以儿童期出现与短暂言语困难相关的轻度或无症状癫痫发作随后癫痫发作缓解为特征的更为良性的实体在青春期和正常的精神运动发育。即使在携带相同 GRIN2A 突变的家庭成员中，也存在不完全外显率和家族内变异性（Lesca等人总结，2013 年；Lemke 等人，2013 年）; 卡维尔等人，2013 年）。

在一个德国家庭的 3 名成员中，儿童期出现与可变学习困难和智力迟钝相关的局灶性癫痫发作（ 245570 ），Endele 等人（2010）鉴定了 GRIN2A 基因中的杂合突变（Q218X; 138253.0001 ）。在一名患有严重智力低下和早发性癫痫痉挛和肌阵挛发作的 3 岁法国女孩中发现了另一个杂合子从头突变（N615K；138253.0002 ）。来自 127 名有癫痫病史和/或脑电图异常和不同程度智力低下的患者的 254 个等位基因中，这 2 个突变的频率为 1 个。这些发现表明 GRIN2A 基因对于适当的神经元活动和发育很重要。恩德尔等人（2010）提示GRIN2A突变可能导致亚基功能异常，影响神经元离子通量和神经元之间的电传递，导致发育异常。

通过对 519 名患有一系列癫痫性脑病的先证者的 GRIN2A 基因进行序列分析，Carvill 等人（2013）在 4 名先证者中发现了杂合突变（ 138253.0005 - 138253.0007 ），所有这些人都来自 44 名癫痫-失语综合征患者（9% 的癫痫-失语综合征先证者）。其中一名先证者来自Scheffer 等人 报道的家庭（1995）患有常染色体显性遗传性癫痫、智力低下和言语障碍；杂合剪接位点突变（138253.0005） 在这个家庭的所有 7 名患者中都与疾病隔离。患有癫痫性脑病并伴有慢波睡眠（CSWS）持续棘波的无关家族的两名受影响的成员也携带这种突变。两者都是欧洲血统的澳大利亚家庭，单倍型分析表明存在创始人效应。来自另一个患有 CSWS 或中度癫痫-失语症的家族的三个同胞携带不同的杂合突变（ 138253.0007）。具有 GRIN2A 突变的第四个家庭被诊断出患有 Landau-Kleffner 综合征（LKS）。研究结果表明，GRIN2A 突变可能与广泛的癫痫-失语症谱表型相关。在 475 名具有其他癫痫性脑病表型的患者或 81 名伴有中央颞叶棘波（BECTS） 的良性癫痫患者中未发现 GRIN2A 突变。

莱斯卡等人（2013）检查了 GRIN2A 基因在 66 名 LKS 或 CSWS 先证者中的作用。在 7 个家族中的 7 个和 59 名散发性疾病患者中的 6 名中发现了杂合遗传或从头突变（参见，例如，138253.0008 - 138253.0010 ）。家庭分离研究表明，一些突变携带者患有非典型的rolandic癫痫。据报道，两名突变携带者患有良性儿童癫痫。大多数突变携带者有语言障碍或言语障碍。一些突变携带者不受影响，表明不完全外显率。随后在 2 个非典型 rolandic 癫痫家族中发现了 GRIN2A 杂合突变。一个在 SRPX2 基因中发生突变的家族（300642.0001；Roll 等人，2006；300643 ） 也携带杂合的 GRIN2A 突变。总共鉴定了 14 个点突变和 2 个涉及 GRIN2A 基因的小缺失（分别为 15 kb 和 75 kb）。功能研究表明，与野生型相比，其中 2 个错义突变导致 NMDA 通道的开放时间显着增加和关闭时间减少，这与对兴奋性突触后电流的调节作用一致。GRIN2A 突变位于蛋白质的不同结构域，没有明显的基因型/表型相关性。莱斯卡等人（2013 年）得出结论，GRIN2A 突变代表了 LKS 和 CSWS 的主要遗传决定因素，以及同一临床连续体中的相关癫痫疾病，例如非典型罗兰癫痫和言语障碍。

莱姆克等人（2013）鉴定了 GRIN2A 基因中的杂合突变（参见，例如，138253.0005；138253.0011 - 138253.0012） 在来自 2 个孤立队列的 359 名特发性局灶性癫痫综合征患者中的 27 名（7.5%），包括 Landau-Kleffner 综合征、CSWS、非典型 rolandic 癫痫和伴有中央颞叶尖峰的儿童良性癫痫。与 Exome Variant Server（0.6%; p = 4.83 x 10（-18）） 或欧洲血统对照（p = 1.18 x 10（-16）） 相比，患者的突变发生率明显更高。在更严重的表型中，突变发生的频率明显更高，突变检出率从 245 名 BECTS 个体中的 12 名（4.9%） 到 51 名 LKS/CSWS 患者中的 9 名（17.6%）。剪接位点、截断和移码突变更常与更严重的表型相关，而错义突变更常与更良性的表型相关。18 个家庭有隔离状态。突变与家族内不同癫痫病的表型分离，从 BECTS 到学习障碍和智力障碍，再到非典型罗兰癫痫和 CSWS；一些突变携带者不受影响。在筛选拷贝数变异的 286 个个体中，也有 3 个（1%）发现了 GRIN2A 基因的外显子破坏性微缺失。研究结果表明，GRIN2A 基因的改变是各种类型的特发性局灶性癫痫的主要遗传风险因素。在筛选拷贝数变异的 286 个个体中，也有 3 个（1%）发现了 GRIN2A 基因的外显子破坏性微缺失。研究结果表明，GRIN2A 基因的改变是各种类型的特发性局灶性癫痫的主要遗传风险因素。在筛选拷贝数变异的 286 个个体中，也有 3 个（1%）发现了 GRIN2A 基因的外显子破坏性微缺失。研究结果表明，GRIN2A 基因的改变是各种类型的特发性局灶性癫痫的主要遗传风险因素。

变体函数

Swanger 等人（2016）评估了 GRIN2A 和 GRIN2B（ 138252 ） 域的变异，并确定激动剂结合域、跨膜域和这些域之间的接头区域对功能变异特别不耐受。值得注意的是，GRIN2B 的激动剂结合域表现出比 GRIN2A 显着更多的变异不耐受性。为了了解激动剂结合域中错义变异的后果，Swinger 等人（2016）研究了 GRIN2A 和 GRIN2B 激动剂结合结构域中 25 种罕见变体失调 NMDA 受体活性的机制。当引入重组人 NMDA 受体时，在患有神经系统疾病的个体中发现的这些罕见变体对激动剂结合、通道门控、受体生物发生和前向转移具有复杂的、有时是相反的后果。该方法结合了对这些影响的定量评估，以估计对突触和非突触 NMDAR 功能的总体影响。有趣的是，类似的神经系统疾病与同一基因的功能获得性和功能丧失性变异有关。GRIN2A 中最罕见的变异与癫痫有关，而 GRIN2B 变异与伴有或不伴有癫痫的智力障碍相关。

黑色素瘤的体细胞突变

Wei 等人 使用外显子组测序（2011）在 14 个黑色素瘤（ 155600 ） 样本中的 6 个中发现了 GRIN2A 基因的体细胞突变。在另外 38 个黑色素瘤的患病率筛查中发现了另外 11 个体细胞突变，这些发现在另外 2 个小组中得到验证。总体而言，135 个黑色素瘤样本（25.2%） 中有 34 个不同的 GRIN2A 突变。这些发现暗示了黑色素瘤发病机制中的谷氨酸信号通路。

▼ 进化

人类进化的特点是大脑大小和复杂性的急剧增加。为了探究其遗传基础，Dorus 等人（2004 年）研究了涉及神经系统生物学各个方面的基因的进化。这些基因，包括 GRIN2A，在灵长类动物中的蛋白质进化率明显高于啮齿类动物。这种趋势对于与神经系统发育有关的基因子集最为明显。此外，在灵长类动物中，蛋白质进化的加速在从祖先灵长类动物到人类的谱系中最为突出。多鲁斯等人（2004）得出结论，人类神经系统的表型进化具有显着的分子相关性，即潜在基因的加速进化，特别是与神经系统发育相关的基因。

▼ 动物模型

崎村等人（1995）表明，小鼠 Nmdar2a 基因的靶向破坏产生了存活的小鼠，尽管在纯合 -/- 小鼠中观察到海马可塑性受损。通过基因靶向，Sprengel 等人（1998）产生了表达 Nmdar2a 基因但没有大的细胞内 C 末端结构域的突变小鼠。这些小鼠是可行的，但表现出突触可塑性和上下文记忆受损。作者得出结论，观察到的表型似乎反映了细胞内信号传导的缺陷。

在小鼠和人类中，DeGiorgio 等人（2001）发现在系统性红斑狼疮（SLE; 152700 ）中发现的针对双链 DNA（dsDNA） 的抗体子集识别海马、杏仁核和下丘脑。韦尔塔等人（2006）表明，免疫产生抗 dsDNA/抗 N2R IgG 抗体的小鼠在给予肾上腺素以诱导血脑屏障渗漏后，杏仁核中的神经元会受到损伤。由此产生的神经元损伤是非炎症性的。在杏仁核中具有抗体介导损伤的小鼠出现了行为变化，其特征是对恐惧条件范式的反应不足。韦尔塔等人（2006）假设当血脑屏障受损时，神经毒性抗体可以穿透中枢神经系统并导致认知、情绪和行为改变，如在神经精神性狼疮中所见。

▼ 等位基因变体（ 12个精选示例）：

.0001 癫痫，局灶性，伴有言语障碍，伴有或不伴有智力低下
GRIN2A、GLN218TER
在一个德国家庭的 3 名成员中，他们患有儿童癫痫发作和从智力发育迟缓到学习困难的各种神经发育缺陷（FESD；245570），Endele 等人（2010）鉴定了 GRIN2A 基因外显子 4 中的杂合 652C-T 转换，导致 gln218-to-ter（Q218X） 替换。在 360 条对照染色体中未发现突变，突变转录本被无义介导的 mRNA 衰减降解。这些发现表明功能丧失。

.0002 癫痫，局灶性，伴有言语障碍，伴有或不伴有智力低下
GRIN2A，ASN615LYS
在一名 3 岁的法国女孩中，早发性癫痫痉挛和肌阵挛发作和严重的智力低下（FESD; 245570 ），Endele 等人（2010）鉴定了 GRIN2A 基因外显子 10 中的从头杂合 1845C-A 颠换，导致膜重入环（P-环） 的保守残基中的 asn615 到赖氨酸（N615K） 取代。在 1,080 条对照染色体中未发现该突变。体外功能表达研究表明突变受体降低了钙通透性。此外，与野生型蛋白的共表达显示出显性负效应。

.0003 癫痫，局灶性，伴有言语障碍，伴有或不伴有智力低下
GRIN2A，LEU649VAL
在患有严重智力障碍、胼胝体发育不良、髓鞘形成延迟、癫痫、严重喂养问题、甲状腺功能减退和轻度面部畸形（FESD; 245570 ） 的患者中，de Ligt 等人（2012）在 GRIN2A 基因中发现了一个从头杂合的 1945C-G 颠换，导致 leu649 到 val（L649V） 替换。未进行功能研究。

.0004 癫痫，局灶性，伴有言语障碍，伴有或不伴有智力低下
GRIN2A，PRO522ARG
de Ligt 等人在一名患有严重智力障碍、不能说话、自 9 个月大以来患有癫痫症和痉挛状态（FESD; 245570 ） 的患者中（2012）在 GRIN2A 基因中发现了一个从头杂合 1655C-G 颠换，导致 pro522 到 arg（P522R） 替换。未进行功能研究。

.0005 癫痫，局灶性，伴有言语障碍，伴有或不伴有智力低下
GRIN2A，IVS4DS，GA，+1
在患有常染色体显性遗传性癫痫、智力低下和言语障碍（FESD; 245570 ） 的家庭中受影响的成员中，最初由Scheffer 等人报道（1995），卡维尔等人（2013）鉴定了 GRIN2A 基因的内含子 4 中的杂合 G 到 A 转变（c.1007 + 1G-A），预计会导致外显子 4 的跳跃和过早终止（Phe139IlefsTer15）。在 6,500 个对照外显子组中未发现该突变。在患有癫痫性脑病的父子身上也发现了相同的杂合突变，在慢波睡眠中出现持续的棘波。对患者细胞的分析表明，突变转录物经历了无义介导的 mRNA 衰变。这两个家庭都是欧洲血统，单倍型分析表明存在创始人效应。研究结果表明，GRIN2A 突变可导致一系列癫痫-失语表型。

莱姆克等人（2013）在来自 3 个无关家庭的 7 个受影响个体和一个单身个体中发现了杂合子 c.1007+1G-A，所有这些个体都具有不同的癫痫表现，包括 Landau-Kleffner 综合征、慢波睡眠期间的持续峰值和波，非典型良性部分性癫痫和伴有中央颞叶棘波的良性癫痫。莱姆克等人（2013）建议额外的修改因素可能解释表型变异性。

.0006 癫痫，局灶性，伴有言语障碍，伴有或不伴有智力低下
GRIN2A，MET1THR
在 2 名患有局灶性癫痫和言语障碍的姐妹中（FESD; 245570 ），临床诊断为 Landau-Kleffner 综合征，Carvill 等人（2013 年）在 GRIN2A 基因中发现了一个杂合的 c.2T-C 转换，导致了一个met1-to-thr（M1T） 替换。预计该突变会对蛋白质合成产生不利影响，但无法获得 RNA。他们的父亲患有未分类的癫痫和言语/语言障碍，也携带了这种突变。在 6,500 个对照外显子组中未发现该突变。

.0007 癫痫，局灶性，伴有言语障碍，伴有或不伴有智力低下
GRIN2A，THR531MET
Carvill 等人在 3 名患有局灶性癫痫和语言障碍（FESD; 245570 ） 的同胞中，临床诊断为癫痫-失语症或慢波睡眠综合征期间的持续棘波（2013）鉴定了 GRIN2A 基因中的杂合 c.1592C-T 转换，导致细胞外配体结合域中高度保守的残基发生 thr531-to-met（T531M） 取代。在 6,500 个对照外显子组中未发现该突变。突变蛋白与野生型 GRIN1 的共表达（ 138249） 在 COS-7 细胞中导致 NMDA 受体动力学发生变化，与野生型通道相比，开放状态的平均持续时间增加了 4 倍。患者在 6.5 至 11 岁之间出现局灶性认知障碍或强直-阵挛性癫痫发作，其中 2 名患者在 11 岁时缓解。患者有不同程度的发育迟缓、轻度智力障碍和言语/语言困难。脑电图结果均异常且略有不同，包括中央颞叶尖峰、清醒时的高压放电和睡眠期间的连续尖峰波。

.0008 癫痫，局灶性，伴有言语障碍，伴有或不伴有智力低下
GRIN2A、IVS5AS、AG、-2
在 3 代家族的受累成员中具有不同的局灶性癫痫和言语障碍（FESD; 245570 ） 表达，包括慢波睡眠（CSWS） 期间连续棘波和波的临床诊断、Landau-Kleffner 综合征和非典型 Rolandic 癫痫，莱斯卡等人（2013）确定了 GRIN2A 基因（c.1123-2A-G） 的内含子 5 中的杂合 A 到 G 转换，导致外显子 5 的跳过和过早终止（Val375fsTer）。一个突变携带者不受影响，表明不完全外显率。这些发现与作为致病作用的单倍体不足一致。在 dbSNP、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中未发现该突变。

.0009 癫痫，局灶性，伴有言语障碍，伴有或不伴有智力低下
GRIN2A，ARG518HIS
Lesca 等人在患有局灶性癫痫和语言障碍（FESD; 245570 ） 的患者中，临床诊断为慢波睡眠综合征期间持续的棘波和波（2013）鉴定了 GRIN2A 基因中的杂合 c.1553G-A 转换，导致在细胞外配体结合域中高度保守的残基处发生 arg518-to-his（R518H） 取代。在 dbSNP、1000 Genomes 或 Exome Variant Server 数据库中未发现该突变。该突变也存在于患者的兄弟（患有非典型性rolandic癫痫和言语障碍）和父亲（患有言语障碍但没有癫痫发作）中。先证者的另一个同胞，没有携带突变，在脑电图上出现中央颞叶尖峰而没有癫痫发作，因此代表了表型检查。HEK293细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致NMDA通道的开放时间显着增加，关闭时间减少，

.0010 癫痫，局灶性，伴有言语障碍，伴有或不伴有智力低下
GRIN2A，PHE652VAL
Lesca 等人在患有局灶性癫痫和言语障碍（FESD; 245570 ） 和自闭症特征的患者中，临床诊断为慢波睡眠综合征期间的持续棘波和波（2013 年）在 GRIN2A 基因中发现了一个从头杂合的 c.1954T-G 颠换，导致在细胞外配体结合域的高度保守残基处发生 phe652-to-val（F652V） 取代。在 dbSNP、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中未发现该突变。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致 NMDA 通道的开放时间显着增加和关闭时间减少，这与对兴奋性突触后电流的调节作用一致。

.0011 癫痫，局灶性，伴有言语障碍，伴有或不伴有智力迟钝
GRIN2A，ARG681TER
Lemke 等人在患有局灶性癫痫和语言障碍（FESD; 245570 ） 的患者中，临床诊断为 Landau-Kleffner 综合征（2013）鉴定了 GRIN2A 基因中的杂合 c.2941C-T 转换，导致 arg681-to-ter（R681X） 替换。患者有学习障碍和语言障碍。家族史显示，2 名有学习障碍的亲属也携带该突变，一名未受影响的人也携带该突变。

.0012 癫痫，局灶性，伴有言语障碍，伴有或不伴有智力低下
GRIN2A，TYR943TER
Lemke 等人在患有精神发育迟缓的局灶性癫痫和言语障碍（FESD; 245570 ） 的患者中，临床诊断为慢波睡眠综合征期间的持续棘波和波（2013）鉴定了 GRIN2A 基因中的杂合 c.2829C-G 颠换，导致 tyr943-to-ter（Y943X） 替换。在患者的兄弟姐妹中也发现了这种突变，他们患有高热惊厥和脑电图中央颞叶尖峰信号，患者的父亲患有儿童良性癫痫并伴有中央颞叶尖峰信号。