谷氨酸受体，离子型，N-甲基-D-天冬氨酸，亚基 2C

NMDA 受体是一类离子型谷氨酸受体（见 GRIN2D；602717）。通过用大鼠 Nr2a（GRIN2A; 138253 ） cDNA 筛选人类海马 cDNA 文库，Lin 等人（1996）分离出编码 GRIN2C 的 cDNA，他们称之为 NR2C。Northern印迹分析显示4.4-kb GRIN2C mRNA在脑中广泛表达，小脑中表达水平最高；在其他几个组织中也发现了这个转录本。在小脑中检测到一个额外的、稍大的转录本。推导出的 1,233 个氨基酸的蛋白质序列与大鼠和小鼠 Nr2c 的序列有 88% 的相同性。GRIN2C 的亲水性分析预测了一个大的 N 末端、4 个疏水区域和一个大的 C 末端。

▼ 测绘

高野等人（1993）使用荧光原位杂交将人 NMDA 受体通道的 ε-3 亚基的基因定位到 17q25。卡尔西等人（1998）通过体细胞杂交组的 PCR 证实了这种定位。

▼ 基因结构

哈丁厄姆等人（2002）报道突触和突触外 NMDA 受体对 CREB ​​（ 123810 ） 功能、基因调控和神经元存活具有相反的作用。钙通过突触 NMDA 受体进入诱导 CREB ​​活性和脑源性神经营养因子（BDNF; 113505） 基因表达与 L 型钙通道的刺激一样强烈。相比之下，由谷氨酸盐暴露或缺氧/缺血条件触发的钙通过突触外 NMDA 受体进入，激活了阻断 BDNF 表达诱导的一般和主要 CREB ​​关闭途径。突触 NMDA 受体具有抗凋亡活性，而突触外 NMDA 受体的刺激导致线粒体膜电位（谷氨酸诱导的神经元损伤的早期标志物）和细胞死亡的丧失。

▼ 基因功能

尾崎等人（1997）发现神经调节蛋白-β 亚型（NRG1; 142445 ） 增加了培养的小鼠小脑切片中 NMDA 受体的 NR2C 亚基的表达，并且这种上调也需要 NMDA 受体的突触活性。研究结果表明，神经调节蛋白在大脑中成熟的突触中调节神经递质受体的组成。

▼ 生化特征

吉伦等人（2009）表明 NMDA 受体（NMDAR） 的亚基特异性门控由 NR2 N 末端结构域（NTD） 形成的区域控制，该结构域是一种结合变构抑制剂的细胞外蛤壳状结构域，以及连接NTD 到激动剂结合域（ABD）。NMDAR 最大开放概率（PO） 的亚型特异性很大程度上反映了 NR2 NTD 的开放裂隙和闭合裂隙构象之间的自发（与配体无关）平衡的差异。这种 NTD 驱动的门控控制还通过设置对内源性抑制剂锌和质子的敏感性来影响药理学特性。吉伦等人（2009）得出的结论是，他们的研究结果为基于药物的 NMDAR 活性双向控制提供了概念证明，通过使用分别作为 NR2 NTD“闭合器”或“开启器”促进受体抑制或增强的分子。

▼ 动物模型

门谷等人（1996）表明小鼠 Nmdar2c 基因的靶向破坏产生了没有明显缺陷的纯合 -/- 小鼠。通过基因靶向，Sprengel 等人（1998）产生了表达 Nmdar2c 基因的突变小鼠，而没有大的细胞内 C 端结构域。这些老鼠是可行的，但在运动协调方面表现出缺陷。作者得出结论，观察到的表型似乎反映了细胞内信号传导的缺陷。