组氨酸脱羧酶

生物胺组胺是许多生理过程的重要调节剂，包括神经传递、胃酸分泌和平滑肌张力。由组氨酸生物合成组胺由 L-组氨酸脱羧酶（HDC；EC 4.1.1.22 ）催化。这种同源二聚体酶是一种磷酸吡哆醛（PLP）依赖性脱羧酶，对其组氨酸底物具有高度特异性（Zahnow 等人，1991 年总结）。

▼ 克隆与表达

Zahnow 等人使用大鼠 HDC cDNA 作为探针（1991）鉴定并表征了编码人类 HDC 的全长 cDNA。推导出的 662 个氨基酸蛋白质的分子量为 74,148 Da。在大鼠、小鼠和人类的 HDC 和多巴脱羧酶（DDC; 107930 ）之间发现了高度的同源性。

通过对分离的 KU-812-F 人嗜碱性白血病细胞进行蛋白质印迹分析，Yatsunami 等人（1995）确定了 HDC 异构体，其表观分子量分别为 74 和 54 kD 的颗粒和可溶性部分。与大鼠 Hdc 的比较表明，与全长形式相比，gln477 后 54-kD 同种型在 C 末端被截断。

▼ 基因结构

八海波等人（1994）通过从人类基因组文库中分离 DNA 确定了 HDC 基因的结构。该基因包含 12 个外显子，大约 24 kb。基因组 DNA 印迹分析表明 HDC 由单拷贝基因编码。结构分析表明，观察到的 HDC mRNA 的异质性是由可变剪接引起的。

▼ 测绘

Zahnow 等人（1991）使用人类 HDC cDNA 通过分析人类-啮齿动物细胞杂交体将该基因定位到 15 号染色体。Bruneau 等人使用大鼠 HDC 探针（1992）通过体细胞杂交细胞分析将 HDC 基因分配给人类 15 号染色体。理查德等人（1994）提出了人类 15 号染色体的综合物理、表达和遗传图谱。通过 PCR 作图，他们得出结论，HDC 基因位于其区域 IV：15q21-q22。通过同位素原位杂交，Malzac 等人（1996）将 HDC 基因定位到 15q15-q21。

Martin 和 Bulfield（1984）证明小鼠 Hdc 基因位于第 2 号染色体上。因此，人类第 15 号染色体和小鼠第 2 号染色体之间众所周知的同源性得到了扩展。通过同位素原位杂交，Malzac 等人（1996）将小鼠基因定位到 2 号染色体的 E5-G 区域。

▼ 基因功能

使用从昆虫细胞中纯化的重组人类酶，Yatsunami 等人（1995）确定 54-和 74-kD HDC 亚型显示出与其他哺乳动物 HDC 相当的特定组胺合酶活性。重组人 54-kD HDC 在凝胶过滤时作为单体洗脱，并且它需要吡哆醛 5-prime-phosphate 才能发挥组胺合酶活性。

Komori 等人使用重组人 54-kD HDC（2012）发现参与同型二聚体形成的 cys180 和 cys418 的丝氨酸突变不影响酶活性。在活性位点将 ser354 突变为 gly 扩大了 HDC 底物结合袋，降低了其对组氨酸的亲和力并允许与 L-DOPA 结合。在活性位点具有 gly354 的突变 HDC 与 L-DOPA 反应产生多巴胺。

▼ 分子遗传学

通过全基因组连锁分析，然后在患有 Gilles de la Tourette 综合征（ 137580 ）的 2 代家族中进行候选基因测序， Ercan -Sencicek 等人（2010）在所有 9 个受影响的个体中发现了 HDC 基因（W317X; 142704.0001 ）中的杂合无义突变。体外研究表明，该突变对蛋白质产生显性负效应，导致酶活性不足。Ercan-Sencicek 等人（2010）指出，动物研究表明，小鼠缺乏 Hdc 会导致运动和刻板行为增加，以及焦虑增加。总体而言，研究结果表明组胺能神经传递在抽动等神经行为行为中发挥作用。

Karagiannidis 等人（2013）对来自不同种族起源的 520 个核抽动秽语综合征家族的样本进行基因分型，以确定 HDC 基因中的 SNP。rs854150和rs1894236的等位基因显着过度传递给受影响的患者，这两个基因都位于基因的内含子区域。SNP rs854150位于 2-SNP 单倍型块中，这也与保护性和易感性等位基因的表型显着相关，而 SNP rs1894236位于与疾病易感性相关的 5-SNP 单倍型块中。

▼ 动物模型

大津等人（2001）通过基因靶向创造了 Hdc 缺陷小鼠。Hdc 缺陷小鼠存活且可生育，并维持低组胺饮食。这些小鼠的组织缺乏组胺合成活性，除大脑外，所有组织中的总组胺水平接近于零。光学和电子显微镜显示肥大细胞数量减少，而剩余的肥大细胞显示形态发生改变。每个肥大细胞的分泌颗粒总数与野生型小鼠没有显着差异，但染色不均匀，一些肥大细胞具有相当空的颗粒。Western印迹分析和RT-PCR分别表明，3种肥大细胞蛋白酶的数量在蛋白质水平上大大降低，而RNA表达水平受到的影响较小。

久保田等人（2002）发现与野生型相比，Hdc-null 小鼠的夜间活动减少。与野生型相比，Hdc-null 小鼠在短期和长期内也显示出对甲基苯丙胺给药的反应显着增加的运动活动。神经化学分析显示了几个大脑区域的变化，包括前脑中多巴胺水平的增加和 Hdc 缺失小鼠中脑 GABA 对甲基苯丙胺治疗的反应没有减少。总体而言，研究结果表明，组胺神经元系统与去甲肾上腺素系统一起发挥唤醒胺的作用，而它通过与 GABA 能系统的相互作用对甲基苯丙胺的行为影响具有抑制作用。

菲茨帕特里克等人（2003）显示组氨酸脱羧酶基因（唯一的组胺合成酶）的靶向破坏导致组胺缺乏小鼠的特征是组织胺水平检测不到、胃酸分泌受损、被动皮肤过敏反应受损和肥大细胞脱粒减少。他们使用这个模型来研究组胺在骨骼生理学中的作用。与野生型小鼠相比，接受无组胺饮食的 HDC -/- 小鼠骨密度增加，皮质骨厚度增加，骨形成率更高，成骨细胞显着减少。卵巢切除术后，与野生型相比，HDC -/- 小鼠的皮质和骨小梁骨丢失减少了 50%。组胺缺乏通过抑制破骨细胞生成直接保护骨骼免受骨质疏松症，间接地，通过增加骨化三醇的合成。卵巢切除术后，组胺缺乏的小鼠通过增加骨形成和减少骨吸收的结合来防止骨丢失。

德雷等人（2004）发现 Hdc-null 小鼠在旷场测试中显示出探索活动减少，但对新环境的正常习惯。通过高度恐惧任务和分级焦虑测试评估，与野生型小鼠相比，它们还表现出焦虑增加。旋转杆上的运动协调比控制中的要好。生化研究表明，Hdc-null 基因敲除小鼠的额叶皮质中乙酰胆碱浓度和 5-HT 周转率较高，但新纹状体中的乙酰胆碱水平降低。这些结果表明神经元组胺和特定神经递质之间存在重要的相互作用，这可能与行为变化有关。

Castellan Baldan 等人（2014）发现杂合子 Hdc-null（+/-）和纯合子 Hdc-null（-/-）小鼠与野生型相比，在施用安非他明后表现出增加的运动刻板行为。与杂合子小鼠相比，纯合子小鼠的刻板印象更为显着。氟哌啶醇预处理和组胺脑室内输注减轻了两种基因型的刻板印象。突变小鼠的纹状体多巴胺水平升高，这可以通过输注组胺来降低。与野生型相比，Hdc+/- 和 Hdc-/- 小鼠在前脉冲抑制方面表现出显着缺陷，这概括了妥瑞氏综合征的人类表型。结果表明，组胺调节基底神经节中的多巴胺水平，Hdc 突变导致的组胺缺乏导致皮质基底节回路失调，

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 吉尔斯德拉图雷特综合症
HDC、TRP317TER
Ercan -Sencicek 等人在患有 Gilles de la Tourette 综合征（ 137580 ）的 2 代家庭的 9 名受影响成员中（2010）鉴定了 HDC 基因外显子 9 中的杂合 951G-A 转换，导致 trp317 到 ter（W317X）替代预计会导致截短的蛋白质缺乏活性域的关键片段。对来自患者细胞的 mRNA 的研究表明，这种突变逃脱了无意义介导的衰变。在来自北欧和西欧的 3,000 条对照染色体中未发现该突变。在大肠杆菌中的体外研究表明，突变蛋白以显性负性方式发挥作用，导致酶活性不足。所有 9 名受影响的人都患有图雷特综合征，4 人还患有强迫症（OCD；164230）, 1 也患有阿斯伯格综合症（见608638 ）。

Castellan Baldan 等人（2014）发现 9 名携带 W317X 突变的抽动秽语综合征患者对听觉刺激的惊吓反应的前脉冲抑制受损。4 名患者的 PET 扫描显示黑质中多巴胺受体的结合失调。对 Hdc 敲除小鼠的研究概括了这些异常情况，表明基底神经节中组胺-多巴胺相互作用的失调可能是图雷特综合征的基础。