先天性肾和尿路异常 2
肾脏和泌尿道-2（CAKUT2） 的先天性异常是由染色体 6q14 上的 TBX18 基因（ 604613 ） 的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。
▼ 说明
先天性肾脏和泌尿道异常（CAKUT） 包括一系列泌尿道发育障碍，范围从轻度膀胱输尿管反流到严重肾发育不全。其他表型包括肾重复、小肾、输尿管盆腔交界处梗阻、肾积水和肾发育不良。这些异常可能导致肾损伤，并可能导致肾功能衰竭（Vivante 等人总结，2015 年）。
有关 CAKUT 遗传异质性的讨论，请参见610805。
▼ 临床特征
Cannon（1954）描述了一个奇怪的家庭，其中连续 3 代中有 5 名男性患有单侧肾积水。MacKay（1945）在 3 名同胞（2 名双侧）中观察到先天性巨量输尿管伴肾积水。据说另外两个同胞死于先天性肾肉瘤。祖父死于肾盂肾炎。父亲 56 岁死于脑出血。Jewell 和 Buchert（1962）在 3 代中观察到 4 例。Aaron 和 Robbins（1948）发现没有输尿管积水的肾积水和异常的肾血管可能是造成同胞输尿管盆腔交界处梗阻的原因。
Simpson 和 German（1970）描述了 7 个有多个尿路异常病例的家庭，其中大多数是梗阻性尿路病，并回顾了关于同胞、双胞胎和其他亲属病例的文献。
麦考马克等人（1981）报道了父子先天性肾积水，早期可能有异常。
维万特等人（2015）报道了一个 4 代西班牙裔家庭，其中 10 人患有各种先天性肾脏和泌尿道异常，最常见的是导致肾积水的输尿管盆腔交界处阻塞（UPJO）。临床上描述了七名受影响的个体。症状发作的年龄差异很大，1 名患者在子宫内出现肾积水，另一名患者在 49 岁时出现血尿。其他特征包括背部或侧面疼痛和尿路感染。7 名患者中有 5 名接受了肾脏疾病的手术干预。来自 2 个不相关的阿尔巴尼亚家庭的另外 4 名患者有各种肾脏异常，包括肾不对称、小肾和双肾。其中三名患者在 6 至 28 岁之间就诊时无症状，尽管 1 例肾脏较小，但在 13 岁时肾功能衰竭并接受了肾移植。第 4 名患者在产前出现肾积水、巨输尿管和输尿管膨出。一名无关的英国患者在子宫内发现双侧小回声肾，随后出现膀胱输尿管反流和双侧肾发育不良，导致终末期肾病。
▼ 测绘
当Vivante 等人时 CAKUT2 被对应到染色体 6q14（2015）确定该疾病是由 TBX18 基因突变引起的。
早期测绘研究
Izquierdo 等人 在对 5 个具有遗传性盆腔输尿管接头（PUJO） 家族的连锁分析中（1992）发现与 HLA 的联系。重组分数为 0.1 且完全外显率时的最大 lod 分数为 3.090，而重组分数为 0.1 且外显率为 90% 时的最大 lod 分数为 2.486。HOMOG 程序的使用表明遗传异质性，其中 4 个家族在 6p 上有一个基因座，而 1 个家族中有一个不同的基因座。排除非连锁家族后，2 点分析给出的最大 lod 得分为 3.9，重组分数为 0.05，外显率为 90%，重组分数为 0.0，外显率为 4.2。
Fryns 等人的观察提供了关于肾积水的 6p 基因座的进一步建议（1993）：他们在妊娠 20 周的常规超声检查中发现羊水过少伴双侧多囊性肾发育不良后，对一名 26 岁的初产妇进行了产前诊断。羊水细胞培养物的染色体分析显示易位 t（6;19）（p23.1;q13.4）。胎儿检查显示双侧多囊肾发育不良伴双侧 PUJ 梗阻导致大量肾积水。除了外部形态学特征和继发于羊水过少的严重肺发育不全外，未发现其他畸形。格罗宁等人（1996）指出相关的 von Mayer-Rokitansky-Kuster 障碍（277000 ） 被发现。此外，该易位中的断点位置被修改为 6p21 和 19q13.1。
为了阐明 t（6;19） 易位与遗传性肾积水之间的关系，Groenen 等人（1996）对 19 号染色体粘粒克隆进行了分子表征，该克隆先前被鉴定为跨越索引病例中的易位。在跨越易位断点的片段中，他们展示了与 USF2 基因高度相似的 DNA 序列（600390） 编码转录因子上游刺激因子 2。双侧多囊肾发育不良患者的 19 号染色体断点似乎发生在 USF2 基因的内含子 7 中。多种人体组织的Northern印迹分析显示USF2基因普遍表达。此外，从 MCRD 患者的肺成纤维细胞中分离的 mRNA 的 Northern 印迹和 3-prime RACE 分析未能检测到涉及 USF2 序列的融合转录物，这表明基因破坏而不是融合基因的产生是可能的潜在机制。格罗宁等人（1998）确定该患者的 6 号染色体断点位于 CDC5L 基因的内含子 9（ 602868 ）。
Raffle（1955）描述了一个家族，其中 2 代中有 4 名成员患有肾积水。麦克海尔等人（1996 年）对该家族进行了更新，显示该家族在 3 代中包含 9 个受影响的个体，并排除了与 HLA 的联系，为遗传性肾积水的遗传异质性提供了进一步的证据。麦金托什等人（1989）还报道了一个大的“无关联”家庭。
麦金托什等人（1989）发现家族性膀胱输尿管反流（ 193000 ） 和 HLA 之间存在联系，表明这种疾病可能是由 6p 上与多囊肾发育不良相同基因座的突变决定的。
罗布森等人（ 1994 , 1995 ） 提出肾脏多囊性发育不良、输尿管盆腔交界处梗阻和膀胱输尿管反流可能有共同的遗传原因。
桑塔瓦等人（1997）研究了 4 个可能由输尿管盆腔交界处狭窄引起的先天性肾积水的常染色体显性遗传家族。在其中 2 个家族中，研究未能显示与 6 号染色体标记的密切联系；在另外两个中，调查结果与联系一致。在所有 4 个家庭中进行了 HLA I 类抗原研究，在 3 个家庭中进行了 II 类（HLA-DR；142860）抗原研究。在其中 2 个家庭中观察到男性到男性的遗传。
▼ 遗传
几份关于双侧多囊肾发育不良的报告（例如，Cannon，1954；McCormack 等，1981；Santava 等，1997）中的男性对男性遗传表明常染色体显性遗传。
Vivante 等人报道的西班牙裔家庭中 UPJO 的遗传模式（2015）与常染色体显性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Vivante 等人在患有 UPJO 的大型多代西班牙裔家庭的受影响成员中（2015）鉴定了 TBX18 基因中的杂合截断突变（c.1010delG; 604613.0001 ）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。对 1,295 名 CAKUT 无关个体的 TBX18 基因直接外显子测序确定了 TBX18 基因中的 2 个杂合错义突变（604613.0002和604613.0003） 在 3 个家庭中。HEK293 细胞的体外功能表达分析表明，所有突变蛋白，包括截短蛋白，都正确定位于细胞核，能够同源二聚化，与野生型相比，半衰期延长，所有这些都符合显性负效应而不是单倍体不足。与野生型相比，这 3 种蛋白质的抑制活性也显着降低，这与功能丧失一致。截断突变的具体研究证实了显性负剂量依赖性效应。维万特等人（2015）得出结论，该表型是由于肾形成过程中输尿管平滑肌细胞发育受损所致。
