IgG 重链位点

在 1950 年代和 1960 年代，至少有 2 个孤立的常染色体基因座决定了丙种球蛋白的血清学类型。一个被称为 Gm 基因座，另一个被称为 Inv 基因座。γ 球蛋白的遗传学与血红蛋白的遗传学一样揭示了一般原理。Gm 系统与 14 号染色体编码的 IgG 分子的重链相关，后来发现该分子由 14 号染色体编码。Inv 系统与 kappa 轻链（ 147200 ） 相关联（有关Gm 和 Inv 类型的推荐符号， 请参阅Anonymous，1966 年。）

Hood 和 Ein（1968）提出证据表明抗体轻链是“一个基因，一个多肽链”规则的一个例外。两个单独的基因座（一个特定区域基因座和一个共同区域基因座）似乎编码了一条连续的多肽链。三个紧密相连的基因座（IgG1、IgG2 和 IgG3）被认为是造成 Gm 特异性的原因。范洛赫姆等人（1970）提出了关于免疫球蛋白标志物（γ 1、2、3、Am）连锁关系的证据。Lepore 型骨髓瘤蛋白的发现表明 γ-G3 和 γ-G1 基因座密切相关（Kunkel 等，1969）。在簇中可识别出第四个 IgG 基因座（γ-G4）。Lefranc 等人提出了一个可能支持 α-2、γ-4、γ-2、γ-3 和 γ-1 序列（从 N 末端开始）的家族（1977 年）。

格德-达尔等人（ 1972 , 1975 ） 提供了有关 Gm-Pi（AAT; 107400 ） 链接的数据。他们认为不同 Pi 类型的雄性之间重组分数的异质性很可能是异质性的。主要区别似乎在 Pi（Z） 和其他等位基因之间。可能的解释包括与 Pi 基因座连锁不平衡中的染色体缺失、倒位或基因座调控重组。本德尔等人（1979）将 Gm、Pi 和 C3 排除在 6q25-qter 段之外，将 Gm 和 Pi 排除在 6p 之外。有关与遗传性球形红细胞增多症相关的证据，请参见182870。克罗齐等人（1979）研究了小鼠骨髓瘤细胞与人外周淋巴细胞或人淋巴母细胞或骨髓瘤细胞之间的体细胞杂交体。他们观察到 14 号染色体的存在与否与人类 mu、γ 和 α 重链的形成相关。史密斯等人（1981）证实了免疫球蛋白重链基因家族在 14 号染色体上的归属。

Green（1979）回顾了小鼠免疫球蛋白的遗传学并提出了一个命名法。从体细胞杂种的研究，Hengartner 等人（1978）得出结论，免疫球蛋白重链的基因座位于小鼠的 12 号染色体上。梅奥等人（1980）报道了 Igh-1 和相关的前白蛋白基因座与小鼠 12 号染色体的最终定位。在小鼠中，重链可变区和恒定区 Igh-V 和 Igh-C（ Green, 1979 ） 占据染色体片段至少 7-11 个单位长（Pisetsky 和 ​​Sachs，1977 年），并且可能在 Igh-C 端与距离约 11 个单位的血清前白蛋白基因座相连（Taylor 等人，1975 年）。斯坦伯格等人（1975）描述了肯尼亚狒狒中 Gm 和 Inv 的多态性。

在人和小鼠中，免疫球蛋白基因的精细定位比染色体和区域分配进展得更快。免疫球蛋白基因座被认为位于携带重链、κ轻链和λ轻链基因座的三个不同染色体区域。每个区域被认为包含一个或多个指定恒定区的基因座和大量指定特定免疫球蛋白链可变区的基因座。来自小鼠的证据表明，每条轻链、κ和λ的密码子序列是在浆细胞前体分化过程中通过连接先前相距很远的DNA片段而构建的。戴维斯等人（1980）显示重链基因包含 3 个基因片段，V（H）、J（H） 和 C（H），类似于轻链基因的 3 个片段，并且在抗体分化过程中至少发生了 2 次重组事件-产生或B细胞。Robertson（1981）综述了免疫球蛋白基因的结构及其在淋巴细胞成熟过程中的重排；另见马克思（1981）. 在人类中，免疫球蛋白重链基因家族从 5 素末端开始，有 250 个或更多可变基因、5 个 J 基因（4 个活跃）、至少 10 个 D（多样性）基因，以及IgM、D、G、E 和 A 的 mu、δ、γ、ε 和 α 重链的恒定部分。在小鼠中，C（H） 基因的组织结构是 5-prime-J（H）-（6.5 kb）-mu-（4.5 kb）-δ-（unknown kb）-γ-3-（34 kb） -γ-1-（21 kb）-γ-2b-（15 kb）-γ-2a-（14.5 kb）-ε-（12.5 kb）-α-3-prime（ Shimizu et al., 1981）。根据 1981 年的教条，一个完整的 H 链基因是由至少 2 种组合事件形成的：（1）给定的 V（H）、给定的 J（H） 和给定的 D 基因片段之间的重组形成一个V区基因，和（2）一个类转换到一个特定的C（H）基因，从mu开始，然后转移到其他任何一个。Klein（1981）发现 B 细胞衍生的肿瘤（小鼠骨髓瘤和人伯基特淋巴瘤和 B 细胞急性淋巴细胞白血病）具有与染色体畸变类型相关的免疫球蛋白合成异常模式。Lenoir 等人也进行了类似的观察（1982）谁收集了最多的变异伯基特淋巴瘤易位。在 10 个测试中，都同意轻链表达的假设：所有 8;22 易位细胞都产生 lambda 作为唯一的轻链；所有 2;8 易位细胞仅产生 kappa；和 8;14 个易位细胞产生 kappa 或 lambda，比例约为 2:1。

轻链淀粉样变性（AL；见254500 ） 与克隆性浆细胞恶液质有关，克隆性浆细胞恶液质通常很轻微且不增殖。涉及 14q32 免疫球蛋白重链基因的非法易位和 13 号染色体长臂缺失通常发生在多发性骨髓瘤、意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS） 和浆细胞白血病中。在一项对 32 名 AL 患者（24 名全身性疾病和 8 名局部疾病）的研究中，Harrison 等人（2002）使用双色界面荧光原位杂交发现了涉及 IGH 的易位，此外还发现了 13q 的缺失。在 11 例患者中观察到 IGH 易位，其中 9 例具有来自 t（11;14）（q13;q32） 的 IGH/CCND1（ 168461 ） 融合。

川俣等（2002）证明了 IGHG1 基因参与了在前 B 型急性淋巴细胞白血病中发现的 at（1;14）（q25;q32） 易位。IGHG1 和 LHX4（ 602146 ） 基因的重排导致 LHX4 的 5 素调控区被 14q32 上 IGHG1 基因的增强子区取代。这导致 LHX4 基因在白血病细胞中过表达。

参见每个免疫球蛋白重链、λ 链和 κ 链的恒定区、可变区、J 区和 D 区的条目，例如147220。可以将这 3 个中的每一个都视为一个超基因，并将 DNA 的 C、V、J 和 D 编码片段视为该超基因（VAM） 的外显子。

免疫球蛋白基因位于染色体区域，因其与染色体重排相关的高断裂频率而著称，在培养的淋巴细胞和某些恶性肿瘤中都自发发生。通过用于将 G6PD 和 HGPRT 对应到 X 染色体的长臂（Ricciuti 和 Ruddle , 1973 ）, Balazs 等人（1982）得出结论，D14S1 与重链免疫球蛋白“基因座”密切相关，并且远离 14q32，即在 14q 的亚端粒区域。一项家族连锁研究表明，D14S1 和 Gm 之间重组的最大似然估计为 3.1%，90% 的上限为 11.5%。考克斯等人（1982）报道了一个人的家庭，其 14 号环状染色体有一个断点位于 14q32.3。受影响的人没有表达母体单倍型的 C-γ 同种异型重链标记 Gm，这表明 Gm 表达所需的遗传物质位于 14q32.3 的远端。Cox 等人对 2 个 14 号染色体长臂异常的家族进行了研究（1982）将 GM 定位到 14q32.3 和 PI 定位到 14q24.3 和 14q32.1 之间更近的位置。考克斯等人（1984）将分配细化为 14q32.33-qter。林斯利等人（1983）发现了与重链 C-γ 基因相关的 RFLP。拥有第 14 环的人没有 C-γ 基因杂交片段的母体补体。鉴定了一个 C-γ 假基因。D14S1（ 107750 ） 没有从 ring-14 中删除。

洞穴等人（1983）表明重排而不是差异 RNA 加工发生在重链类别转换中。他们证明了小鼠细胞系中 J（H） 和 C（G2b） 基因片段之间的 DNA 序列丢失。特定恒定区基因的缺失很容易通过非同源配对和不等交换发生。这是一种进化机制，也是选择性免疫球蛋白缺陷的发病机制。缺失的研究有助于确认 DNA 克隆（例如，Ellison 和 Hood，1982；Flanagan 和 Rabbitts，1982；Hisajima 等，1983；Max 等，1982）和连锁分析所证明的基因顺序具有 DNA 和同种异型标记（例如，Bech-Hansen 等人，1983 年；Migone 等人，1983 年）。勒弗朗克等人（1983）发现，在突尼斯柏柏尔人高度近交群落的明显健康成员中，有 2 种类型的多重 IgHC 基因缺失。Keyeux 等人发现的一个缺失（1989 年）在 2 个不同家族（HASS 家族和 TOU 家族）的 6 个个体中，表示同时缺乏 IgG1、IgG2、IgG4 和 IgA1 免疫球蛋白。这种缺失允许确定免疫球蛋白 IgCH 基因的顺序和在 A1 和 G2 之间定位 γ 假基因。TOU 家族有第二次缺失，仅包括 ε 假基因-1、A1 和 γ 假基因。Keyeux 等人（1989）证明 IgCH 簇中的多基因缺失涉及 2 个高度同源的区域，称为 hsg3 和 hsg4，它们是开关序列之外的重组热点（Hsg3 位于 G3 的下游，hsg4 位于 G4 的下游；因此，它们的名称。）Migone 等人（1984）确定了另外两种类型的多重链基因缺失。一个包括IgE基因。缺失以孟德尔方式遗传，尽管纯合子似乎没有不良影响（通过同种异型和同种型的免疫学测试偶尔会发现选择性缺乏单个 IgG 亚类。）Migone 等人（1984）可以确认 α-1 和 γ-2 基因之间的伪 γ 基因的位置。某些混合可变性低丙种球蛋白血症或免疫球蛋白选择​​性缺乏的情况可能是由该区域的缺失或其他变化引起的。

霍夫克等人（1989）通过脉冲场凝胶电泳确定了重链恒定区的完整物理图谱。该区域的基因包含在一个 300 kb 的片段内。在人和老鼠中，顺序是 5-prime--IGHM--IGHD--IGHG--IGHE--IGHA--3-prime。C-γ基因在小鼠中被复制以产生4个拷贝。在人类中，在最初的 C-γ 复制后，整个 C-γ/C-γ/C-ε/C-α 片段都被复制了。霍夫克等人（1989）发现一个 60 kb 的片段将 C-δ 基因座和包含 IGHG3、IGHG1、IGHCEP1 和 IGHCA1 的簇的 5 素数末端按此顺序分开。在距 IGHA1 80 kb 3 素数的距离处，是 IGHG2、IGHG4、IGHE 和 IGHA2 的第二个集群。C-γ 假基因位于 IGHA1 的 3 素数侧约 35 kb。

泽拉斯基等人（1983）使用在小鼠体内产生的单克隆抗体来定义“新的”Gm 决定簇。Jazwinska 等人（1988）证明 RFLP 分析可以替代 Gm 类型的血清学测定，并指出分子遗传方法的几个优点。加内姆等人（1989）在非洲黑人中发现了广泛的 RFLP 型变异，主要涉及 IGHG3 和 IGHG1 基因，这是 IGHG 家族中最多的 5 个素数成员。多态性在非洲黑人中比在高加索人中广泛得多。对 Gm 单倍型的研究提出了相同的结果，这些单倍型已被称为 G1m、G3m、A2m 和 Em，对应于 IgG 和 IgA 亚类以及它们作为标记的 IgE 类。各个位点的等位基因以固定组合或 Gm-Am-Em 单倍型遗传。尽管 Km 基因频率在所研究的人群中显示出随机分布，但Zhao 和 Lee（1989）发现 Gm 单倍型在绘制中华民族起源地图方面非常有用。与其他人群中 Gm 单倍型频率的比较表明，在人类进化过程中，黑人组和高加索人-蒙古人组首先分化，然后是高加索人和蒙古人种之间的分化。数据似乎表明蒙古人种的两个不同亚群，北部和南部，分别对应于起源于黄河流域和长江流域的种群。赵和李（1989）发现北部和南部蒙古人种种群分别具有 Gm（1;21） 和 Gm（1,3;5） 单倍型作为种族相关标记。他们将居住在中国西北部的几个少数民族中与高加索人相关的单倍型 Gm（3;5） 的存在归因于丝绸之路沿线的混合。估计了高加索混合物的量。

重链恒定区“基因座”显示出多层次内部同源性的组织，表明具有重复复制事件的复杂进化历史。该区域持续存在的遗传不稳定性通过对缺失或重复的常见观察突出显示，这可能源于不平等的交叉事件。博塔罗等人（1989），通过对此类缺失的脉冲场凝胶分析，确定了以下地图（他们的图 4）：--mu-5 kb-δ--γ-3--26 kb--γ-1--19 kb- -psi-ε--13 kb--α-1--?60 kb--psi-γ--?40 kb--γ-2--18 kb--γ-4--23 kb--ε- -10 kb--α-2--。

Peschon 等人（1994）发现与年龄匹配的杂合子对照相比，IL7R-α（IL7RA; 146661 ） -/- 小鼠中具有完全 IgH 重排的前体 B 细胞和表面 IgM+ B 淋巴细胞减少了大约 10 倍。在这样的小鼠中，Corcoran 等人（1998）表明 D（H）-J（H） 重组正常进行，但 V（H）-D（H）-J（H） 加入减少；随着 V（H） 段与 D（H）/J（H） 距离的增加，这种下降幅度更大。来自远端、未重排的 V 片段（重组前染色质变化的标记）的种系转录物被特别沉默。因此，IL7 受体的配体通过改变 DNA 底物对重组酶的可及性，传递靶向重链基因座中 V 区段重组的外在信号。

使用 FISH，Kosak 等人（2002）证明 IgH 和 Ig-kappa 基因座，但不是较小的 Ig-λ 基因座，只有 3 V 基因片段，与前 B 淋巴细胞相比，在小鼠造血祖细胞和前 T 淋巴细胞中具有逆核分布. 在这些大的多节段基因座不活跃的 pro-T 细胞中，它们优先位于核外围，而在积极表达 Ig 基因座的 pro-B 细胞中，它们具有中心结构并经历大规模的 IL7R 依赖性压实。科萨克等人（2002）提出这些基因座的外围定位通过远离转录和重组装置和/或通过组装难熔结构来抑制它们的转录和重排。此外，大规模的中心压实可能有助于远程 V（D）J 重排。

罗伊克斯等人（2003）研究了为什么染色体之间的易位倾向于在基因组的特定断点处再次发生的问题。他们提供的证据表明，高阶空间基因组组织是反复易位形成的一个促成因素。他们表明，MYC（ 190080 ）、BCL（ 168461） 和免疫球蛋白基因座，它们在各种 B 细胞淋巴瘤中反复易位，在正常 B 细胞中优先定位在空间上彼此接近的位置。空间邻近的位点在正常 B 细胞中非随机定位在细胞核内部。这种基因座接近是高阶基因组结构的结果，而不是单个基因的特性。结果表明，人类淋巴瘤和其他组织中特定易位的形成部分取决于基因组的高阶空间组织。罗伊克斯等人（2003）首先通过使用荧光原位杂交对易位基因进行定位，评估了易位基因的全球核组织。他们发现的首选定位在统计上与均匀随机分布不同。然后，他们测量了 MYC 与其在核型正常细胞中的各种易位伙伴之间的物理距离，并将它们的物理距离与临床观察到的易位频率进行了比较。他们发现 MYC 与其最常见的 2 个易位伙伴 IgH 和 IgL（ 147220 ） 的距离分别为核直径的 40.7% 和 41.0%，而它与其罕见的易位伙伴 IgK（ 147200 ） 的距离为 47.1 %。最后一个值与对阴性对照基因座 TGFBR2 观察到的值相似（190182），从未被报告与 MYC 易位；其平均间隔为核直径的 49.4%。

施特鲁贝尔等人（2005）指出 3 种染色体易位，t（11;18）（q21;q21）、t（14;18）（q32;q21） 和 t（1;14）（p22;q32） 与黏膜有关-相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤。他们在甲状腺 MALT 淋巴瘤病例中发现了 at（3;14）（p14;q32）。FISH 研究表明 IGH 基因座发生了重排，长距离反向 PCR 将 FOXP1（ 605515 ） 鉴定为 3 号染色体上的伴侣基因。Streubel 等人使用 FISH 检测筛选了 91 例 MALT 淋巴瘤，3 种常见易位阴性（2005）在 9 例（甲状腺 3 例、眼部膜联蛋白4 例和皮肤 2 例）中确定了 t（3;14）（p14;q32）。大多数 t（3;14）（p14;q32） 阳性 MALT 淋巴瘤还具有其他遗传异常，例如 3 三体。所有 4 个 MALT 相关易位都是相互排斥的。实时 RT-PCR 分析显示 FOXP1 在 t（3;14）（p14;q32） 或三体三体的 MALT 病例中表达上调。Streubel 等人（2005）得出结论，FOXP1 是 MALT 淋巴瘤的位点依赖性亚群中 IGH 的易位伙伴。

金子等人（2006）证明 IgG Fc 片段的不同特性导致某些免疫复合物的促炎作用，以及治疗性静脉内丙种球蛋白及其 Fc 片段具有抗炎作用的事实是由 Fc 核心多糖的不同唾液酸化引起的。IgG 在 Fc 唾液酸化后获得抗炎特性，在诱导抗原特异性免疫反应时降低。这种不同的唾液酸化可以提供从稳定状态下的先天抗炎活性到在抗原攻击时产生适应性促炎作用的转变。

严等人（2007）通过检测 Xrcc4（ 194363 ） 或 Lig4（ 601837 ） 缺陷小鼠 B 细胞中的 CSR，评估了经典的非同源末端连接（NHEJ） 途径是否对类别转换重组（CSR） 至关重要。经典 NHEJ 确实催化了 CSR 连接，因为经典 NHEJ 缺陷 B 细胞降低了 CSR 和大量 IgH 基因座染色体断裂。然而，另一种明显偏向于微同源连接的末端连接途径在经典的 NHEJ 缺陷 B 细胞中以出乎意料的稳健水平支持 CSR。在没有经典 NHEJ 的情况下，这种替代的末端连接途径也经常将 IgH 基因座断裂连接到其他染色体以产生易位。

Wang 等人使用 FISH 和活化的 NHEJ 缺陷小鼠脾 B 细胞（2009）观察到 Igl 基因座处 V（D）J 重组相关断裂的积累，以及 CSR 相关的 Igh 断裂，通常在同一细胞中。Igl 和 Igh 断裂经常连接形成易位，这是一种与特定 Igh-Igl 共定位相关的现象。Igh 和 Myc 也在这些细胞中共定位，并且频繁的 Myc 双链断裂的引入有力地促进了 Igh-Myc 易位。

戈斯蒂萨等人（2009）通过在具有 Igh-c-Myc（ 190080 ） 易位的 B 细胞淋巴瘤的 2 种不同小鼠模型中灭活 Igh-3-prim 调节区的致癌作用。戈斯蒂萨等人（2009）表明 Igh-3-prime 调节区对于具有 V（D）J 重组启动易位的前 B 细胞淋巴瘤是可有可无的，但对于具有类别转换重组相关易位的外周 B 细胞淋巴瘤是必需的。由于外周 B 细胞淋巴瘤祖细胞中类转换重组相关的 Igh 断裂或 Igh-c-Myc 易位不需要 Igh-3-prime 调节区，因此 Gostissa 等人（2009）得出的结论是，该调节区域通过易位的 c-Myc 基因的远程和发育阶段特异性激活赋予致癌活性。

丹尼尔等人（2010）表明，缺乏MLL3（ 606833 ）-MLL4（ 606834 ） 复合物的 PTIP（ 608254 ） 成分的活化 B 细胞在 lysine-4（H3K4me3） 处显示组蛋白 H3 的三甲基化（见602810）受损和下游的转录起始在免疫球蛋白重链（Igh） 基因座处切换区域，导致免疫球蛋白类别切换缺陷。丹尼尔等人（2010）还表明，双链断点处的 PTIP 积累有助于类转换重组和基因组稳定性，而与 Igh 转换转录无关。丹尼尔等人（2010）得出的结论是，他们的结果表明，PTIP 促进了特定的染色质变化，这些变化控制了 Igh 基因座对类转换重组的可及性，并表明 MLL3-MLL4 复合物在改变抗体效应器功能方面具有非冗余作用。

郭等人（2011）在小鼠中报道了一个关键的 Igh V（D）J 重组调节区，称为基因间控制区-1（IGCR1），它位于 V（H） 和 D 簇之间。在功能上，IGCR1 使用 CTCF（ 604167） 环/绝缘因子结合元件，并相应地介导含有远距离增强子的 Igh 环。IGCR1 通过抑制 D（H） 近端 V（H） 基因片段的转录和重排以及促进远端 V（H） 片段的重排，促进正常 B 细胞发育和平衡抗体库。IGCR1 通过抑制 V（H） 连接到未连接到 J（H） 段的 D 段和 V（H） 到 DJ（H） 来维持有序和谱系特定的 V（H）（D）J（H） 重组胸腺细胞，分别。IGCR1 也是近端 V（H）-to-DJ（H） 重组的反馈调节和等位基因排除所必需的。郭等人（2011）得出结论，他们的研究阐明了长期寻找的 Igh V（D）J 重组控制区，并表明普遍表达的 CTCF 蛋白的新作用。

庇隆等人（2012）表明，小鼠 Ig 重链基因座的 3-prime 顺式调节区被转录并经历了 Aid（ 605257 ） 介导的突变和围绕系统发育保守的开关样 DNA 重复序列的重组。这种被作者称为“自杀基因座重组”的重组删除了整个恒定区基因簇，从而停止了 Ig 在 B 细胞表面的表达，从而使 B 细胞得以存活。庇隆等人（2012）得出结论，该事件的频率接近类别转换的频率，使其成为 B 细胞稳态的潜在调节剂。

Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

▼ 分子遗传学

陈等人（2018 年）鉴定了一种具有 gly396 到 arg（G396R） 取代的人类 IGHG1 变体，它与系统性红斑狼疮的易感性呈正相关（ 152700 ）。G396R 替换是由 rs117518546 处的 C 到 T 转换引起的, 在千人基因组计划数据库中，东亚人的次要等位基因频率（MAF） 为 55.7%，南方汉族为 62%，北京汉族为 38%。相比之下，G396R 在美国和欧洲人群中的 MAF 为 0，在非洲人群中为 0.3。在诱导狼疮模型中，小鼠同系物 G390R 敲入小鼠产生过多的浆细胞，导致广谱自身抗体的爆发。在半抗原免疫的 G390R 小鼠以及接种流感疫苗的人 G396R 纯合子携带者中也观察到这种抗体产生的增加。该变体增强了 IgG1 免疫球蛋白尾酪氨酸（ITT） 基序的磷酸化。反过来，这会改变磷酸化 ITT 的可用性，从而触发更长的衔接蛋白 Grb2（ 108355） 在免疫突触中的停留时间，导致抗原结合后的超 Grb2-Bruton 酪氨酸激酶（BTK; 300300 ） 信号传导。陈等人（2018 年）得出结论，IGHG1-G396R 变体对于狼疮发病机制和疫苗接种后的抗体反应都很重要。Hamosh（2019）在 gnomAD 数据库中的 19,480 个东亚等位基因中的 10,864 个中发现了 G396R 变体，其中有 3,538 个纯合子，等位基因频率为 0.56。它存在于 124,890 个非芬兰欧洲等位基因中的 91 个中，有 10 个纯合子（等位基因频率 0.0007286）（2019 年 3 月 8 日）。