α抑制素

Bremner（1989）指出，抑制素是一种调节垂体 FSH（ 136530 ）分泌的性腺糖蛋白激素，据推测存在于 1920 年代并于 1932 年命名，但“在接下来的 40 年中……获得的科学可信度仅略高于独角兽。抑制素以 2 种形式存在，每一种都共享相同的 α 亚基，并且当与称为 β-a（INHBA; 147290 ）和 β-b（INHBB; 147390 ）的 2 个不同亚基中的一个共价连接时，强烈抑制垂体 FSH 分泌。另一方面，称为激活素的 2 个 β 亚基的二聚体是 FSH 分泌和体外释放的有效刺激物。这些 β 亚基与转化生长因子-β 具有广泛的序列同源性（ 190180）。

▼ 克隆与表达

梅森等人（1986）分离出 3 个抑制素亚基的 cDNA。

▼ 测绘

巴顿等人（ 1987 , 1989 ）使用了Mason 等人分离的 3 个抑制素亚基的 cDNA（1986）通过体细胞杂合 DNA 的Southern印迹分析绘制小鼠和人中的同源基因座。这些实验表明，INHA 对应到 2q33-qter，INHBA 对应到 7p15-p13，INHBB 对应到 2cen-q13。在小鼠中，人类第 2 号染色体上的 2 个位点对应到第 1 号染色体，INHBA 基因对应到小鼠第 13 号染色体。小鼠第 1 号染色体区域携带已知在人类第 2q 号染色体上具有同源基因的其他基因，包括 jsd（幼年精原细胞耗竭）位点。成年 jsd/jsd 小鼠的睾丸中血清 FSH 水平升高，并且缺乏精原细胞。jsd 中的突变涉及 INHA 或 INHBB 基因的可能性通过来自 jsd/jsd 小鼠的 DNA 的 Southern 印迹进行了研究，并且未检测到重大缺失或重排（Barton 等，1989）。

▼ 基因功能

Ramaharma 和 Li（1987）报道了人类垂体膜上 α-抑制素结合位点的鉴定和表征。

通过 S1 核酸酶分析，Meunier 等人（1988）表明抑制素亚基在许多性腺外组织和性腺组织中表达，表明其功能多样。

抑制素通常由卵巢颗粒细胞产生。拉普恩等人（1989）发现抑制素也由颗粒细胞瘤产生，血清抑制素水平的测量是原发性、复发性和残留颗粒细胞肿瘤的有用早期标志物。已探索的另一个临床应用是通过抑制 FSH 进行男性避孕。

梅勒等人（1998）研究了前列腺癌中抑制素α亚基基因和蛋白质的表达。作者通过原位杂交研究了 mRNA 表达，并通过免疫组织化学进行了蛋白质定位。他们在患有良性前列腺增生的男性组织的上皮细胞、基底细胞增生区域以及患有高级前列腺癌的男性组织的非恶性区域中观察到抑制素 α 亚基 mRNA 的表达和蛋白质定位。在患有高级别前列腺癌的男性组织的恶性区域中，抑制素α-亚基基因的表达受到抑制，并且在分化差的肿瘤细胞中无法检测到。这些结果表明，与卵巢颗粒细胞瘤相比，α-抑制素基因表达在低分化前列腺癌中下调。

施密特等人（2002）检查了 INHA 基因启动子和基因位点，以确定前列腺癌的 DNA 中是否发生启动子高甲基化或杂合性丢失（LOH）。分析了人类启动子序列的一个 135 bp 区域，该区域延续了一组 CpG 位点的高甲基化。与非恶性组织样本相比，Gleason 模式 3、4 和 5 癌的 DNA 中 INHA 基因启动子的显着（p 小于 0.001）高甲基化发生。具有筛状模式的一部分癌未甲基化。在 42% 的前列腺癌中观察到位于 2q32-q36 的 LOH，即携带 INHA 基因的染色体区域。作者得出结论，这些数据首次证明启动子高甲基化和 LOH 与前列腺癌中的 INHA 基因和基因位点有关。

Thirunavukarasu 等人（2001）报道称，妊娠早期（妊娠不到 19 周）血清中 INHBA 和 pro-α-C（游离 α 亚基的一种加工形式）的分子量模式显示峰值在 25 至 40 kD 和约 60 kD 之间，一致存在已知的成熟和更大的前体抑制素形式。然而，在妊娠晚期（妊娠超过 19 周），在不到 30-30 岁的胎儿中观察到 INHBA 和未知结构的前α-C 的较小分子量形式（从 2% 到 25%）的比例增加。 kD 和小于 25-kD 的区域，分别。用从妊娠早期或晚期获得的血清或血浆孵育碘化的 30-kD 人 INHBA 没有显示出切割的证据，这表明 30-kD INHBA 不是切割前体。

隆贵等人（2004）研究了 46 名患有肾上腺皮质肿瘤（ADCC; 202300 ）的巴西儿童的 INHA 基因，其中 39 名是 R337H TP53 突变的杂合子携带者（ 191170.0035 ）。6 名患者是 3 个 INHA 突变的杂合子：外显子 1 中的 127C-G 和外显子 2 中的 3998G-A 和 4088G-A，分别导致 P43A、G227R 和 A257T 取代。A257T 位于保守的 INHA 区域，与转化生长因子-β 高度同源；G227R 和 A257T 都会改变极性，G227R 也会改变 pH 值。隆贵等人（2004）得出结论，INHA 可能是 R337H TP53 突变的儿科患者肾上腺皮质肿瘤形成所需的促成因素之一。

▼ 分子遗传学

待确认的关联

有关卵巢早衰（见311360）与 INHA 基因变异之间可能关联的讨论，见147380.0001。

▼ 动物模型

Matzuk 等人使用胚胎干细胞技术（1992 年）产生了抑制素缺陷的小鼠，这些小鼠在幼年时发生性索间质瘤，外显率接近 100%，证明抑制素在体内作为小鼠性腺中的肿瘤抑制因子发挥作用。马祖克等人（1994）证明了一种模仿人类癌症恶病质综合征的严重消耗综合征伴随抑制素缺陷小鼠性腺性索间质瘤的发展。恶病质抑制素缺陷型小鼠在中央静脉周围出现肝细胞坏死，腺胃中壁细胞耗竭和粘膜萎缩，出现贫血，并表现出严重的体重减轻。血清中的激活素升高了 10 倍以上。相比之下，在幼年切除性腺的抑制素缺陷小鼠没有出现这种消瘦综合征。然而，这些小鼠最终发展出具有近 100% 外显率的肾上腺皮质性类固醇生成肿瘤，这表明抑制素也是肾上腺的肿瘤抑制因子。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 意义未知的变体
INHA，-16C-T（rs35118453）
该变体被归类为意义未知的变体，因为关于其对卵巢早衰（POF；见311360）的贡献存在相互矛盾的证据。

在 50 名新西兰卵巢早衰患者和 20 名来自斯洛文尼亚的患者中，Harris 等人（2005 年）筛选了 INHA 基因启动子区域中的 -16C-T 多态性，并观察到与对照组相比，POF 患者中 T 等位基因的代表性不足。对INHA启动子区域的分析表明，不完美的TG重复元件具有高度的多态性，最短的重复（称为单倍型C）与-16T处于连锁不平衡状态。然而，在单倍型 C 和其他 7 种启动子单倍型之间没有观察到启动子活性的显着差异，除了 1 种（单倍型 B）没有显示启动子活性。

Sundblad 等人对 61 名患有 POF 的阿根廷女性（其中 18 名患有已知的自身免疫性疾病）和 82 名对照者进行了研究（2006）分析了 INHA 基因，但无法证明 -16C-T 变体与 POF 风险之间的关联。此外，作者对 46 名 40 岁以下月经规律的女性进行了研究，发现在 -16 时为 CC 纯合子的女性或携带有CT 或 TT 等位基因。孙布拉德等人（2006）得出结论，-16C-T 变体可能与 POF 疾病无关。

Corre 等人在 3 个孤立的 POF 队列中，包括来自意大利和德国的总共 611 名患者和 1,084 名匹配的对照（2009）发现 -16C-T 变体与 POF 之间没有关联。