梅克尔综合征，3 型

Meckel 综合征 3 型（MKS3） 是由染色体 8q22 上的 TMEM67 基因（ 609884 ） 中的纯合或复合杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

Meckel 综合征是一种常染色体隐性遗传的产前或围产期致死性畸形综合征，其特征是肾囊性发育不良和各种相关特征，包括中枢神经系统发育异常（通常是枕部脑膨出）、肝导管发育不良和囊肿，以及轴后多指畸形（Smith 等人总结等人，2006 年）。

有关 Meckel 综合征遗传异质性的更完整的表型描述和信息，请参阅MKS1（249000 ）。

▼ 临床特征

摩根等人（2002）指出，将 MKS3 相关病例的临床特征与 MKS1 和 MKS2（ 603194 ） 相关亲属的报告进行比较表明，多指畸形和可能的脑膨出在 MKS3 相关家族中不太常见。

康苏格等人（2007）观察到与 MKS1 相比，MKS3 中的多指和枕部脑膨出不太常见。

▼ 测绘

通过使用来自印度次大陆的 MKS 的 8 个近亲中的纯合子作图进行全基因组连锁搜索，Morgan 等人（2002）在染色体 8q24 上确定了一个 MKS 基因座（MKS3），在 theta = 0.06 时，最大累积 2 点 lod 得分为 3.04，标记为 D8S1179。杂合性测试提供了 1 个无关联家庭的证据。排除该族进行多点分析使累积多点 lod 得分最大化至 5.65，标记为 D8S1128。

史密斯等人（2006）将 MKS3 映射改进为 12.67-Mb 间隔（8q21.3-q22.1），显示与大鼠 Wpk 基因座的同线性同源性。

▼ 分子遗传学

史密斯等人（2006）对大鼠 Wpk 的人类直系同源物 TMEM67（ 609884 ） 进行测序，在 5 个 MKS3 家族中发现了不同的致病突变。与这些家族的近亲性质一致，所有突变都是纯合的。

康苏格等人（2007）在临床诊断为 Meckel 综合征的 17 个家族中的 5 个家族中鉴定了 TMEM67 基因中的 7 个新致病突变（参见例如609884.0011 ）。所有 5 个家庭都是欧洲血统。

在来自近亲家庭的一名患有 MKS3 和小脑异位症的患者中，Adams 等人（2012）确定了 meckelin C 末端区域的纯合缺失（ 609884.0025 ）。缺失消除了 meckelin 与细丝蛋白 A（FLNA; 300017 ） 的相互作用，导致与对照组相比，患者成纤维细胞中的经典 Wnt 信号通路异常过度激活。

▼ 异质性

沙欣等人（2011）确定了一个近亲阿拉伯家庭，其中 Meckel-Gruber 综合征表型对应到 MKS3 基因座，但未发现 TMEM67 基因突变。

▼ 动物模型

Wpk 大鼠最初被认为是常染色体隐性遗传多囊肾病的模型系统（见263200）（Nauta 等人，2000），但表型的进一步表征表明中枢神经系统畸形，包括发育不全到胼胝体发育不全严重脑积水（Nauta 等人，2000 年；Gattone 等人，2004 年）。史密斯等人（2006）改进了 Wpk 基因座的作图并分析了注释的基因组序列，表明关键区域包含在同线小鼠和人类区域中保守的 13 个基因。突变大鼠中新基因的序列分析显示，在外显子 12 中存在非保守取代 P394L，而在亲本 Wistar 菌株中不存在。