RAB39B，RAS 致癌基因家族成员

RAB 蛋白，例如 RAB39B，是参与调节膜隔室之间的囊泡转移的小 GTP 酶（Cheng 等人，2002）。

▼ 克隆与表达

在对人类胎儿大脑 cDNA 文库进行大规模测序期间，Cheng 等人（2002）克隆了 RAB39B。推导出的 213 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 24 kD。RAB39B 包含 4 个参与 GTP/GDP 结合的结构域、5 个预计与调节蛋白相互作用的 RabF 结构域和一个 C 末端异戊二烯化基序（xxCxC）。RAB39B 在 16 个人体组织中的表达低于 Northern 印迹分析的检测水平，但 PCR 分析在除心脏和肝脏外的所有检查组织中检测到 RAB39B。

威尔逊等人（2014）在小鼠和人类神经母细胞瘤细胞中发现内源性 RAB39B 与囊泡转运途径的标志物共定位，特别是早期内体。

▼ 基因结构

程等人（2002）确定 RAB39B 基因包含 2 个外显子，跨度约为 3.8 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Cheng 等人（2002）将 RAB39B 基因对应到染色体 Xq28。

▼ 基因功能

詹南德里亚等人（2010）证明了 RAB39B 基因在人和小鼠大脑中的表达，与胎儿相比，在出生后发育期间和成人中的表达显着增加。最高表达在海马中的神经元前体和神经元中。对小鼠细胞的研究表明，Rab39b 定位于高尔基体，并与通过分选和再循环内体从细胞表面循环到跨高尔基网络的标记共定位，表明在囊泡转移中的作用。小鼠原代海马神经元中 Rab39b 基因的下调导致神经突末端的生长锥数量减少，神经元分支数量减少，表明生长紊乱。进一步的研究表明，减少的神经突延伸可能导致有缺陷的突触形成或不稳定。

Vanmarsenille 等人（2014）证明，与对照组相比，小鼠原代海马神经元中 Rab39b 基因的过表达导致神经元分支显着减少以及突触数量减少。这些发现表明，RAB39B 基因剂量的增加可能会导致神经元发育受到干扰，从而导致人类认知障碍（见300815）。

威尔逊等人（2014）发现，与对照相比，用针对 Rab39b 的短发夹 RNA（shRNA）转导的小鼠海马神经元在树突状过程中的 α-突触核蛋白（SNCA; 163890 ）-免疫反应性斑点的密度降低了 30%。这些细胞的免疫印迹分析证实 Rab39b 减少了 40%，SNCA 减少了 50%。研究结果表明，RAB39B 的下调导致 SNCA 稳态的失调。

Mori 等人使用酵母 2-杂交试验（2013）将小鼠 Uaca（ 612516 ）鉴定为 Rab39a（ 619558 ）和 Rab39b 结合蛋白，其中 Uaca 的 C 末端卷曲螺旋结构域作为结合域。免疫荧光分析表明，当在 COS-7 细胞中共表达时，Uaca 与 Rab39a 或 Rab39b 在高尔基体外的点状结构中共定位。与改变视黄酸（RA）诱导的神经突形态的 Neuro2A 小鼠神经母细胞瘤细胞中 Rab39a 的组合式相比，Rab39b 的组合式没有效果。

▼ 分子遗传学

X连锁智力发育障碍72

在 2 个患有 X 连锁智力发育障碍（XLID72; 300271 ）的无关家庭中，Giannandrea等人（2010）鉴定了 RAB39B 基因（ 300774.0001 - 300774.0002 ）中的 2 个不同的半合子突变，这些突变与疾病分离。

怀斯曼综合症

在Laxova 等人先前报道的威斯康星州患有 Waisman 综合征（WSMN; 311510 ）的受影响家庭成员中（1985），威尔逊等人（2014 年）在 RAB39B 基因（T168K；300774.0003）中发现了一个半合子错义突变，导致突变蛋白的不稳定和周转增加，与功能丧失一致。这种疾病的特点是精神运动发育迟缓、智力残疾和早发性帕金森病。体外细胞研究表明，RAB39B 的缺失与 α-突触核蛋白的稳态水平降低有关。威尔逊等人（2014）得出的结论是，SNCA 稳态失调和水泡转移缺陷导致了这种神经系统疾病的表现。在 187 名患有早发性帕金森病的个体或 48 名患有脑铁积累的神经变性的男性中未发现 RAB39B 基因的突变（参见，例如，NBIA1, 234200）。

马塔等人（2015）确定了一个分离 X 连锁显性帕金森病的大谱系。7名受影响的人包括5男2女；5 名男性中有 2 名有智力障碍。所有受影响的个体都携带 RAB39B 基因的错义突变（G192R；300774.0004）。三名未受影响的女性，年龄分别为 40、55 和 86 ，以及一名 41 岁的未受影响的男性，也携带了这种突变。马塔等人（2015 年）随后筛选了 587 例家族性帕金森病病例，并确定了 1 个错义和 1 个框内单核苷酸缺失。预计这些突变在 silico 中是有害的，但无法在家族中进行评估。

袁等人（2015）对来自中国大陆的 502 名汉族患者的 RAB39B 基因进行了测序，在该基因的编码区或内含子-外显子边界未发现致病突变或变异。

洛赫特等人（2016）对 552 名帕金森病患者（包括 330 名男性）的 RAB39B 基因进行了测序，包括所有内含子和内含子-外显子边界。患者大多是德国人，但也包括 8 名菲律宾人。平均发病年龄为 50.9 +/- 15.3 ，22.2% 的家族史呈阳性。没有一个谱系表明 X 连锁遗传。洛赫特等人（2016）还对 91 名患有 X 连锁肌张力障碍-帕金森症（XDP; 314250 ）的菲律宾人、8 名具有 XDP 表型但不携带 XDP 单倍型的菲律宾人以及 186 名 RAB39B 变异的德国人进行了测序。他们确定了 3 个变异（1 个同义，2 个内含子），其致病性证据尚无定论。注意到他们的发现与袁等人的发现相结合（2015）Lochte 等人在超过 1,000 名帕金森病患者中显示 RAB39B 没有令人信服的突变（2016）得出结论，没有智力障碍和明确 X 连锁遗传的经典帕金森病患者的 RAB38B 突变是罕见的，不需要纳入基因检测。

▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，X染色体连锁 72
RAB39B，IVS1DS，GA，+1
在Russo 等人报告的X 连锁智力发育障碍 72（XLID72; 300271 ）家庭的受影响成员中（2000），詹南德里亚等人（2010）确定了 RAB39B 基因内含子 1 的 5 素剪接点中的 G 到 A 转换。用突变 cDNA 转染的 HeLa 细胞的免疫印迹未检测到任何突变蛋白，这与功能丧失一致。在 150 条对照染色体中未发现该突变。除了智力低下，3 名受影响的人有癫痫发作，1 名有自闭症谱系障碍。

.0002 智力发育障碍，X染色体连锁 72
RAB39B、TYR7TER
在患有 X 连锁智力发育障碍 72（XLID72; 300271 ）的家庭的受影响成员中，Giannandrea等人（2010）鉴定了 RAB39B 基因中的 21C-A 颠换，导致 tyr7-to-ter（Y7X）替换。用突变 cDNA 转染的 HeLa 细胞的免疫印迹未检测到任何突变蛋白，这与功能丧失一致。在 150 条对照染色体中未发现该突变。除了智力低下，所有 6 名受影响的男性都患有大头畸形，1 人患有肥胖症，2 人患有自闭症。

.0003 韦斯曼综合症
RAB39B、THR168LYS
在来自威斯康星州的一个患有怀斯曼综合征（WSMN; 311510 ）的家庭的受影响成员中，之前由Laxova 等人报道（1985），威尔逊等人（2014）鉴定了 RAB39B 基因中的半合子 c.503C-A 颠换，导致保守残基处的 thr168 到 lys（T168K）取代。通过对 RAB39B 基因的直接测序发现的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（build 137）或外显子组测序项目（ESP6500）数据库或 200 个对照个体中。由于快速周转，突变在神经母细胞瘤细胞中的表达导致突变蛋白的低水平，这表明改变的蛋白质不稳定并且突变导致功能丧失。

.0004 韦斯曼综合症
RAB39B、GLY192ARG
马塔等人（2015）报道了一个欧洲血统的美国大家庭，其中 7 个人，5 男 2 女，患有帕金森病；其中 2 名男性也有轻度智力障碍（WSMN; 311510）。受影响的个体在 RAB39B 基因（c.574G-A, NM_171998.2）的核苷酸 c.574 处具有 G 到 A 取代，导致密码子 192（G192R）处的甘氨酸到精氨酸取代。在 3 名 40、55 和 86 岁的未受影响的女性和 41 岁的未受影响的男性中也发现了这种变异。在受影响的个体中，具有典型特征的帕金森病在女性中发病年龄为 55 至 57 ，男性发病年龄为 29 至 53 岁。功能研究表明，该突变导致 RAB39B 蛋白的错误定位，与野生型相比，突变蛋白在质膜上的定位显着降低。由于 G192R 突变发生在介导细胞内靶向的高变 C 末端结构域（HVD）中，Mata 等人（2015）表明该突变可能通过抑制与效应分子的结合来破坏靶向。在 ExAC 数据库的 87,725 条 X 染色体中没有发现这种变异。