视紫红质

视觉色素是介导视觉的光吸收分子。它们由一种载脂蛋白、视蛋白组成，共价连接到 11-cis-retinal 或罕见的 11-cis-dehydroretinal。视觉色素是位于感光器外段的质膜和圆盘膜中的完整膜蛋白。当光子被视觉色素吸收时，视黄醛从 11-顺式异构化为全反式构型，从而触发附着的载脂蛋白的构象变化，从而在其细胞质表面上产生或揭示酶促位点。一种具有酶活性的视觉色素催化数百个第二信使从惰性状态转变为活性状态，这是最终产生神经信号的一系列酶促反应的第一步。视紫红质是具有杆状外段的光感受器的视觉色素，或视网膜棒。视紫红质介导昏暗光线下的视觉并在 495 nm 处最大吸收（由Nathans 等人，1986 年）。

▼ 克隆与表达

Nathans 和 Hogness（1984）分离并测序了编码人类视紫红质的基因。推导出的 348 个氨基酸的蛋白质具有 7 个跨膜结构域，具有管腔 N 末端和细胞质 C 末端。视紫红质的细胞质表面由 3 个环和 C 末端尾部组成，包含通过转导蛋白促进 GTP-GDP 交换的催化位点（见139330）和视紫红质激酶（GRK1）的光依赖性磷酸化的几个推定位点; 180381 ）。视紫红质也有 2 个 N-糖基化位点，lys296 是 11-顺式-视网膜附着位点。内森斯等人（1986）发现推导出的3种视觉色素的氨基酸序列，OPN1SW（613522），OPN1MW（300821 ）） 和 OPN1LW（ 300822 ） 与视紫红质具有约 41% 的同一性。

Illing 等人使用 SDS-PAGE 免疫印迹分析来自转染的 HEK293 细胞的去污剂可溶性和不溶性提取物（2002）发现，在低表达水平下，人视紫红质主要以 40 至 43 kD 分子量的去污剂可溶性扩散带的形式迁移。该物种对应于含有复杂 N-连接聚糖的单体成熟视紫红质。在更高的表达水平下，还检测到了额外的高分子量视紫红质种类，这表明 SDS 抗性多聚体。所有的单体视紫红质都分配到去污剂可溶部分中，而迁移较慢的形式则分为去污剂可溶和不溶部分。

▼ 基因结构

Nathans 和 Hogness（1984）确定 RHO 基因包含 5 个外显子并且跨度为 5.0 kb。启动子区域包含 TATA 和 CAAT 框，3 素末端包含 2 个可能的多聚腺苷酸化位点。

▼ 测绘

通过体细胞杂交研究，Nathans 等人（1986）将人类视紫红质基因分配给染色体 3q21-qter。

通过使用小鼠视蛋白的部分 cDNA 克隆对一组小鼠-仓鼠体细胞杂交细胞系进行 Southern 分析，Elliott 等人（1990）将视紫红质基因分配给小鼠 6 号染色体。这排除了它作为多种形式的视网膜变性的候选基因，这些视网膜变性对应到其他小鼠染色体。在种间回交中，发现 Rho 基因座位于原癌基因 Raf1（ 164760 ） 基因座远端的 4 个图谱单位和原癌基因 Kras2（KRAS; 190070 ） 基因座近端的 18 个图谱单位。在人类中，RAF1 和 RHO 也是同线的，但位于 3 号染色体的相反臂上。

▼ 基因功能

Khorana（1992）回顾了视紫红质的结构-功能关系。

博尔汉等人（2000）追踪了视紫红质中配体/受体复合物的运动。重氮酮视紫红质（Dk-Rh） 和各种漂白中间体的光亲和标记表明，紫罗兰酮环与 Dk-Rh 中螺旋 F 上的色氨酸 265 和浴视紫红质交联，并与 lumi-, meta 中螺旋 D 上的丙氨酸 169 交联-I-和间位-II-视紫红质中间体。博尔汉等人（2000）表明，这些涉及发色环翻转的运动可能会触发细胞质膜环的变化，从而导致异源三聚体 G 蛋白激活。

在患有年龄相关性黄斑变性的眼库中（见153800），Ethen 等人（2005）证明，抑制素和视紫红质含量的显着线性下降与黄斑中 ARMD 的进行性恶化相关。相反，外围区域显示ARMD程度与任一蛋白质含量之间没有显着相关性。

肯尼迪等人使用生化、生理和遗传方法（2001 年）检查了在孤立和完整的小鼠视网膜中暗适应和恢复过程中发生的分子事件。他们发现视紫红质在闪光后被多次磷酸化。视紫红质 C 末端尾部的 3 个丝氨酸以有序的方式进行磷酸化，磷酸盐积累 10 到 15 分钟，之后它们被去磷酸化。暗适应与降低的视紫红质转导活性和视紫红质磷酸化有关。全反式视黄醛的减少与视蛋白磷酸化到去磷酸化的转变相吻合。

Noorwez 等人（2004）表明，9-或 11-顺式视黄醛的可用性增加了转染的 HEK293 细胞合成的视蛋白的量，这表明视黄醛在视蛋白合成过程中起到了分子伴侣的作用。

▼ 生化特征

Palczewski 等人（2000）从延伸到 2.8 埃分辨率的衍射数据确定了牛视紫红质的结构。胞外区高度有序的结构，包括一个保守的二硫键，构成了 7 螺旋跨膜基序排列的基础。基态发色团 11-cis-retinal 将蛋白质的跨膜区域保持在非活性构象中。发色团与关键残基簇的相互作用决定了最大吸收的波长。视紫红质之间这些相互作用的变化促进了颜色辨别。鉴定一组介导跨膜螺旋和发生 G 蛋白活化的细胞质表面之间相互作用的残基，也表明光活化后可能发生结构变化。Bourne 和 Meng（2000）评论了Palczewski 等人报道的视紫红质结构（2000）及其对理解其他 G 蛋白偶联受体的结构和机制的意义。

Fotiadis 等人（2003）使用红外激光原子力显微镜来揭示视紫红质的天然排列，它在小鼠椎间盘膜中形成二聚体的准晶状阵列。

公园等人（2008）以 2.9 埃的分辨率展示了来自牛视网膜视杆细胞的无配体视蛋白的晶体结构。与视紫红质相比，视蛋白在保守的 E（D）RY 和 NPxxY（x）5,6F 区域以及 TM5 至 TM7 中显示出显着的结构变化。在细胞质侧，TM6 向外倾斜 6 到 7 埃，而 TM5 的螺旋结构更加拉长并接近 TM6。这些结构变化，其中一些归因于活性 G 蛋白偶联受体（GPCR） 状态，重组了空的视网膜结合袋，露出了 2 个可能为视网膜进出服务的开口。

Standfuss 等人（2011）以 3 埃的分辨率展示了组成型活性视紫红质突变体 glu113 的晶体结构，与 G 蛋白转导蛋白（ 139330 ） α 亚基羧基末端衍生的肽复合。该蛋白质处于活性构象，在光活化后将视黄醛保留在结合袋中。

▼ 分子遗传学

在染色体 3q（RP4; 613731 ）的常染色体显性遗传性色素性视网膜炎患者中， Dryja 等人（1990）鉴定了 RHO 基因中的 pro23-to-his 突变（P23H; 180380.0001 ）。视紫红质基因 NH2 部分第 23 位的脯氨酸残基高度保守。Dryja 等人（1990）报道了 RP4 患者的 RHO 基因中的另外 3 个错义突变（ 180380.0002 - 180380.0004 ）。他们发现这 4 种突变占 150 名无关 ADRP 患者中的 27 名（18%）。

弗兰克等人（1990）使用视紫红质的诱导突变来研究分子的几个部分的功能意义。

宋等人（1991）通过将克隆的 cDNA 转染到组织培养细胞中，研究了 13 种导致常染色体显性遗传性色素性视网膜炎的突变视紫红质的功能意义。至少有 2 类生化缺陷被证实。

在与 3q 相关的常染色体显性色素性视网膜炎的原始家族中（McWilliam 等人，1989 年），Farrar 等人（1992）证明了 RHO 基因中的 arg207-to-met 突变（ 180380.0030 ）。

McInnes 和 Bascom（1992）展示了视紫红质的分子结构图，显示了 RP 中确定的突变位点。Pro347（带有 CpG 二核苷酸）是具有 3 个突变的突变热点：P347R（ 180380.0020 ）、P347L（ 180380.0002 ） 和 P347S（ 180380.0003 ）。McInnes 和 Bascom（1992）还展示了杆状光感受器外段和相邻的视网膜色素上皮（RPE） 细胞的示意图。他们说明了视紫红质、外周蛋白/rds（ 179605 ） 和其他正在检查 RP 患者的光感受器候选基因的定位，包括环状 GMP 磷酸二酯酶的 α、β 和 γ 亚基（ 180071 , 180072）, 180073 ）。

Chuang 等人使用转染的 HEK 细胞（2004）证明 arg135 突变型视紫红质（R135L、180380.0011；R135W、180380.0012和 R135G）被过度磷酸化并以高亲和力与视觉抑制蛋白结合（ 181031 ）。突变的视紫红质将胞质抑制素募集到质膜，并且视紫红质-抑制素复合物被内化到内吞途径中。此外，视紫红质-抑制蛋白复合物改变了内体区室的形态并严重损害了受体介导的内吞功能。因为 arg135 突变视紫红质的生化和细胞缺陷不同于先前描述的 I 类和 II 类 RP 突变，Chuang 等人（2004）提出将它们命名为 III 类，并表明内吞活性受损可能是由 III 类视紫红质突变引起的 RP 发病机制的基础。

在分离常染色体隐性 RP4 的 2 个印度尼西亚家庭的受影响成员中，Kartasasmita 等人（2011）鉴定了 RHO 基因（ 180380.0045 ） 中的纯合无义突变。单倍型分析表明这是一个创始人突变。

de Sousa Dias 等人在一个分离常染色体显性遗传 RP 的 4 代家族（RPT65） 中，其中通过多重 PCR 和下一代测序在 11 个基因中发现了大多数导致 adRP 的突变（2015）使用全外显子组测序的三重奏方法来寻找存在于 2 个受影响的家庭成员中但不存在于未受影响的成员中的变体。唯一鉴定出与家族中 RP 分离的变体是 RP 无关基因 COL6A6（616613） 中的 c.307G-A 转换（ G103R ）。因为 COL6A6 基因距离 RHO 仅 1 Mb，所以de Sousa Dias 等人（2015）进行 MPLA 分析以确定在 RHO 基因座处是否存在基因组 DNA 序列的异常拷贝数。他们发现一个靶向外显子 5 的探针减少了近 30%，表明该基因座存在缺失。完整 RHO 基因的直接基因组测序揭示了从内含子 4 开始的 827 bp 缺失（g.9281_10108del），包括所有外显子 5 和 3 素 UTR 的 28 bp。COL6A6 遗传变异的所有患者和携带者都存在缺失，显示了两种变异之间的联系。未受影响的家庭成员没有携带这些遗传变异中的任何一种。RHO 缺失的携带者表现出不同的临床状态，其中 2 名携带者以前没有被诊断出患有 RP。

▼ 基因型/表型相关性

宋等人（1993）回顾了导致常染色体显性视网膜色素变性的视紫红质突变，并通过定点诱变将特定突变引入人视紫红质 cDNA 并通过转染人胚胎肾细胞系产生编码的蛋白质，研究了其中许多突变的功能特征。

哦等（2000）报道了一个由视紫红质基因中的 pro23-to-ala 突变（P23A; 180380.0043 ）引起的常染色体显性遗传性色素性视网膜炎家族的临床特征，并将该表型与更常见的 pro23-to-his 相关的表型进行了比较。突变（P23H；180380.0001）。罕见的 P23A 突变在表现和病程中引起轻度 RP，ERG 幅度的保留比更普遍的 P23H 突变所产生的幅度更大。

雅各布森等人（1991）研究了来自 6 个常染色体显性 RP 家族的 20 名患者的视紫红质基因的 5 个不同点突变的视杆细胞和视锥细胞功能。除了传统的眼部检查方法和视网膜电图外，他们还进行了暗适应和光适应视野检查、暗适应测量和成像眼底反射测量。雅各布森等人（1991）观察到具有不同突变的家族之间的视网膜功能障碍模式存在明显差异（参见 T58R，180380.0004；T17M，180380.0006；和 Q344X，180380.0015），并指出 3 个家族在相同氨基酸位置 arg135 上具有突变（参见 R135W , 180380.0012和 R135L, 180380.0011），显示出类似的功能表型，包括早期、严重的视网膜功能障碍，没有家族内的变异性。

安德烈亚松等人（1992）报道了一个分离出常染色体显性遗传性色素性视网膜炎的 6 代瑞典家族，他们在其中发现了一个 R135L 突变（ 180380.0011 ）。他们指出，这个家庭的受影响成员从儿童早期就有夜盲症的病史，并且总是在 20 岁之前注意到视野丧失。Andreasson 等人（1992）得出结论，R135L 突变可能导致比其他突变更快速进展的 RP 形式。

Pannarale 等人（1996）研究了由于视紫红质分子中的 R135W 突变（ 180380.0012 ）而导致常染色体显性遗传性色素性视网膜炎的大型西西里家系。疾病进展率异常高，基线 ERG 幅度和视野面积平均每年损失 50%。在疾病过程的后期，黄斑功能也受到严重损害，到 40 岁时只剩下残留的中央视力。Pannarale 等人（1996）得出结论，与视紫红质分子 135 号密码子突变相关的表型似乎具有异常高的进展率，并且预后极差。

庞贾维奇等人（1997）检测了一个带有 R135W 突变的 4 代瑞典 RP 家族，他们记录了一种与Andreasson 等人观察到的表型相似的严重形式的 RP（1992）在一个具有 R135L 突变的家庭中。庞贾维奇等人（1997）指出，这两种突变都会导致密码子 135 处疏水性氨基酸的取代，而视紫红质分子这一特定区域的点突变似乎会导致一种侵袭性的色素性视网膜炎。

桑德伯格等人（2007）测量了 2 个大型队列中的视力、视野和视网膜电图（ERG） 损失率，其中一个是由于 RPGR 基因（ 312610 ） 突变而患有 XLRP（RP3，见302060 ）的患者和另一个患者由于 RHO 基因突变，具有常染色体显性 RP。具有 RPGR 突变的患者失去 Snellen 视力的平均比率是具有 RHO 突变的患者的两倍多。RPGR 突变患者的法定失明年龄中位数比 RHO 突变患者年轻 32 岁。法定失明主要是由于 RPGR 患者的视力丧失和 RHO 患者的视野丧失。

Sakami 等人使用纵向数据（2011）发现 P23H 视蛋白突变的 ADRP 患者视网膜疾病的最早表达涉及外核层异常变薄和视杆外段缩短。这些变化之后是圆锥外段的缩短。随着更广泛的疾病，内部和外部节段进一步异常，随后所有剩余的光感受器丧失。

▼ 动物模型

为了研究突变的视紫红质和正常视紫红质的存在导致感光细胞缓慢退化的机制，Naash 等人（1993）建立了一个转基因小鼠品系，除了内源性视蛋白基因外，它还携带突变的小鼠视蛋白基因。这些改变由 N 末端附近的 3 个氨基酸取代组成，其中 1 个是 P23H 突变（180380.0001）。在出生后早期发育过程中，突变视蛋白基因杂合的小鼠似乎发育出正常的光感受器，但它们的光敏外节从未达到正常长度。随着年龄的增长，视杆和视锥细胞的数量逐渐减少。转基因视网膜的缓慢退化与光诱发视网膜电图反应的逐渐减少有关。

聂等（1996）产生的转基因小鼠含有位于视紫红质基因上游 DNA 中高度保守的 100 bp 序列下游的报告基因。他们表明，该序列表现为组织特异性转录增强子，但它似乎不是视网膜上的视紫红质表达梯度所必需的。

门德斯等人（2000 年）使用转基因和电生理学方法从功能上剖析多个磷酸化位点在完整小鼠棒中视紫红质失活过程中的作用。带有 0、1（S338） 或 2（S334/S338） 磷酸化位点的突变视紫红质产生单光子响应，其持续时间大大延长，呈指数分布。表达具有超过 2 个磷酸化位点的突变视紫红质的棒的反应沿着平滑、可重复的时间进程下降；回收率随着磷酸化位点数量的增加而增加。门德斯等人（2000）得出结论，视紫红质的多重磷酸化对于快速和可重复的失活是必要的。

莱姆等人（1999）指出，RHO 基因的突变约占所有遗传性人类视网膜变性的 15%。对这些疾病过程背后的病理生理学和分子事件的研究包括对表达含有特定突变的视蛋白基因的转基因小鼠的研究。这种方法的一个警告是，即使正常视蛋白水平的过表达也会导致感光细胞退化（Olsson 等，1992）。为了克服这个问题，Lem 等人（1999）通过靶向基因破坏减少或消除内源性视紫红质。缺乏两个视蛋白等位基因的小鼠的视网膜最初发育正常，除了杆外段未能形成。在出生后的几个月内，感光细胞完全退化。来自具有单拷贝视蛋白基因的小鼠的视网膜发育正常，视杆细胞形成正常大小的外部节段，但视紫红质的正常补体只有一半。这些视网膜中的感光细胞也退化了，但退化的时间要慢得多。生理和生化实验表明，来自具有单个视蛋白基因的小鼠的视杆细胞对光的敏感度降低了大约 50%，具有加速的闪光反应动力学，并且含有比野生型对照 多大约 50% 的 phosducin（ 171490 ）。

为了更好地了解视紫红质在正常视网膜中的功能和结构作用以及视网膜疾病的发病机制，Humphries 等人（1997）产生了携带 Rho 基因靶向破坏的小鼠。Rho -/- 小鼠在 3 个月内没有详细说明视杆的外部部分并且失去了它们的感光器。8 周大的动物没有杆 ERG 反应。杂合子动物保留了它们的大部分光感受器，尽管这些细胞的内部和外部部分表现出一些结构混乱，在老年小鼠中外部部分变得更短。汉弗莱斯等人（1997）评论说，这些动物应该提供一个有用的遗传背景来表达其他突变视蛋白转基因，以及一个模型来评估将功能性视紫红质基因重新引入退化的视网膜组织的治疗潜力。

Rpe65（ 180069 ） 或 Rho 基因失活的小鼠缺乏视觉色素视紫红质。格林等人（2000）将两组小鼠暴露在强光下。他们表明，这些小鼠中缺乏视紫红质的光感受器完全可以免受光诱导的细胞凋亡。转录因子 AP1 是对光的凋亡反应的中心元件，在没有视紫红质的情况下不会被激活，这表明视紫红质对于光诱导的细胞内死亡信号的产生或转导是必不可少的。视网膜中的 AP1 复合物主要由 c-Fos（ 164810 ） 和 Jun（ 165160） 异二聚体。在视网膜 Rpe65 -/- 小鼠中表达的 Fos mRNA 水平是野生型对照的 24%。相比之下，野生型和 Rpe65 -/- 小鼠均以相当的水平表达 Jun mRNA。

视紫红质对于光感受器的形态发生至关重要；缺乏视紫红质的光感受器在人类、小鼠和果蝇中退化。Chang 和 Ready（2000）报告说，显性活性果蝇 Rho 鸟苷三磷酸酶 Rac1（ 602048 ） 的转基因表达挽救了视紫红质无效突变体中的光感受器形态发生。显性负 Rac1 的表达导致类似于在视紫红质空突变体中看到的表型。Rac1 定位于光感受器皮层肌节蛋白细胞骨架的专门化，这在视紫红质空突变体中丢失。因此，视紫红质似乎通过 RAC1 组织肌节蛋白细胞骨架，为光感受器形态发生提供了必要的结构支持。

基哈斯等人（2002）发现英国獒犬具有自然发生的常染色体显性视网膜变性，并确定原因是 Rho 基因中的 thr4 到 arg 突变。具有这种突变等位基因的狗表现出的视网膜表型与具有 RHO 突变的人类非常相似。狗和人共有的表型特征包括曝光后视杆细胞功能恢复的显着减慢时间过程和视网膜退化的独特地形模式。Rho 突变狗应该在治疗的临床前试验中有用。

过度的光转导信号被认为与光诱导和遗传性视网膜变性有关。Hao 等人使用具有视紫红质关闭和转导素信号传导缺陷的敲除小鼠（2002）表明，光诱导了 2 种不同的感光细胞凋亡途径。强光诱导不依赖转导蛋白的细胞凋亡，并伴有转录因子 AP-1 的诱导。相比之下，低光诱导需要转导素的凋亡途径。郝等人（2002）还提供了证据表明额外的遗传因素调节对光诱导损伤的敏感性。Jacobson 和 McInnes（2002）评论了Hao 等人的示范（2002）不同的途径，一个亮光途径和一个弱光依赖途径。虽然这两种途径都是由光色素视紫红质的过度激活引发的，但它们的不同之处在于只有强光途径是 AP-1 依赖性的，而只有弱光途径是依赖于光转导的。

Organisciak 等人（2003）发现转基因大鼠中光诱导的视网膜损伤取决于一天中暴露于光的时间、先前的光照或黑暗饲养环境以及视紫红质转基因表达的相对水平。视网膜光损伤导致凋亡的感光细胞丢失，并且似乎是由氧化应激引起的。作者得出结论，减少环境照明和/或抗氧化治疗可能会延缓由视紫红质突变引起的视网膜变性。

怀特等人（2007 年）发现，人类 T17M 突变视紫红质转基因在小鼠中的表达与光感受器细胞凋亡相关，以响应适度暴露于光。在非转基因同窝仔鼠或表达人类 P28H 突变视紫红质转基因的小鼠中未观察到这种表型。怀特等人（2007）注意到 T17M 突变消除了视紫红质 asn15 位点的糖基化。他们认为，在该位点消除糖基化与增加对光诱导损伤的敏感性有关。

Alloway 等人（2000）证明了在果蝇的几种不同视网膜变性突变体中，视紫红质与其调节蛋白抑制蛋白（ 181031 ） 之间存在稳定、持久的复合物。通过去除视紫红质或抑制素来消除这些视紫红质-抑制素复合物可挽救退化表型。此外，Alloway 等人（2000）表明这些复合物的积累会引发细胞凋亡，并且观察到的视网膜变性需要内吞机制。因此，视紫红质-抑制蛋白复合物的内吞作用可能是引发视网膜变性的分子机制。Alloway 等人（2000）提出相同的机制可能是导致人类视网膜退行性疾病亚组中发现的病理学的原因。

基塞列夫等人（2000）揭示了果蝇中视紫红质的激活通过 G 蛋白非依赖性机制介导细胞凋亡的途径。他们发现该过程涉及磷酸化、活化的视紫红质及其抑制性蛋白抑制蛋白的膜复合物的形成，以及这些复合物随后的网格蛋白依赖性内吞作用进入细胞质区室。

先天性夜盲症影响视网膜视杆细胞，表现为在昏暗的光线条件下无法看到。该疾病似乎是由杆状细胞的不适当刺激和随之而来的脱敏引起的，并且已经提出了两种模型作为刺激信号的来源。模型 I 表明信号来自组成型活性突变载脂蛋白或视蛋白，由 11-顺式-视黄醛的热解离产生。模型 II 表明脱敏是由变视紫红质 II 引起的，变视紫红质是由突变视紫红质中 11-顺式-视网膜发色团的热异构化增加形成的中间体。Jin 等人使用具有致病突变的转基因非洲爪蟾模型（2003）表明与外源添加的 11-顺式-视黄醛孵育导致野生型敏感性恢复，这一发现与模型 II 的热异构化理论相矛盾。作者得出结论，组成型活性突变视蛋白导致先天性夜盲症感光细胞脱敏，与模型 I 一致。

盖利等人（2005）报道了与人类 P23H 突变（ 180380.0001 ） 相对应的 P37H 转基因果蝇表现出显性的光感受器退化，模仿人类年龄、光依赖和进行性 ADRP。大多数突变蛋白在内质网中积累，错误定位的突变体 Rho 的表达通过激活 2 个应激特异性 MAPK，p38（MAPK14; 600289） 和 JNK（MAPK8; 601158） 导致细胞毒性，已知它们可以控制应激诱导的细胞凋亡. 在 P37H 突变果蝇中，视力丧失和退化伴随着细胞凋亡的特征，并通过杆状病毒 p35 细胞凋亡抑制剂的表达来预防。

坂美等人（2011 年）发现，表达具有 P23H 突变的小鼠视蛋白的转基因小鼠出现了与人类疾病相似的视网膜变性，从视杆细胞系统开始出现外节紊乱和进行性功能缺陷。P23H 蛋白未充分糖基化和降解。它不会在内质网中积累，但会破坏棒状感光盘并导致垂直定向的细长盘。成年转基因小鼠的视网膜变性似乎主要是由于坏死。

费尔南德斯-桑切斯等人（2011）评估了牛磺熊去氧胆酸（TUDCA） 对转基因 P23H 大鼠视网膜的感光变性、突触连接和功能活动的预防作用。TUDCA 治疗能够保留视锥细胞和视杆细胞的结构和功能，以及它们与突触后神经元的接触。在暗视和明视条件下，TUDCA 处理的动物中视网膜电图 a 波和 b 波的幅度显着高于对照组。TUDCA 处理的 P23H 大鼠显示出比对照动物多 3 倍的光感受器，并且保留了光感受器形态。TUDCA 处理的 P23H 大鼠中保留了突触前和突触后元素，以及感光细胞和双极或水平细胞之间的突触接触。费尔南德斯-桑切斯等人（2011 年）得出结论，TUDCA 的神经保护作用使该化合物可能对延缓 RP 中的视网膜变性有用。

默里等人（2015）观察到等位基因特异性反义寡核苷酸（ASO） 介导的突变 P23H 视紫红质表达的敲低减慢了 P23H 视紫红质转基因大鼠眼中光感受器退化的速度并保留了光感受器细胞的功能。作者认为 ASO 治疗是一种潜在有效的 RP 治疗方法。

▼ 等位基因变体（ 45个精选示例）：

.0001 色素性视网膜炎 4
RHO，PRO23HIS
Dryja 等人在 148 名无关的色素性视网膜炎患者中的 17 名（见 RP4；613731）和 102 名未受影响的个体中没有一人（1990）在 RHO 基因的密码子 23 中发现了杂合的 C 到 A 颠换（对应于脯氨酸 23 到组氨酸的取代）。这一发现，再加上通常存在于位置 23 的脯氨酸在视蛋白和相关 G 蛋白受体中高度保守的事实，表明该突变是一种常染色体显性遗传性色素性视网膜炎的原因。从基因内的多态性模式，即单倍型来看，密码子23突变似乎源自单一祖先。而 pro23-to-hi 突变约占美国 ADRP 患者的 12%（Dryja 等，1990），法拉尔等人（1990）在 91 个欧洲谱系的受影响个体中没有发现它。

伯森等人（1991 年）发现 17 名携带 P23H 突变的无关 ADRP 患者（平均年龄 37 岁）比没有这种突变的 131 名无关 ADRP 患者（平均年龄 32 岁）具有明显更好的视力和更大的视网膜电图振幅。他们发现，这 17 名患者以及 4 个家庭中的 12 名受影响的亲属在其眼部疾病的严重程度方面表现出家族间和家族内的变异性。这暗示了其他因素的运作。Heckenlively 等人确实推断出至少一个其他因素（1991）. 他们在 2 名患有部门性视网膜色素变性的男性中发现了 P23H 突变，这些男性有惊人的光照史。其中一位是一名 28 岁的男子，他曾在夏季在海滩担任救生员 8 年，在冬季担任滑雪教练，每年滑雪多达 150 天。视网膜的部门变化涉及曝光最多的部分。相比之下，他 52 岁的母亲和他的外祖父患有色素性视网膜病变，但基本上没有症状。母亲和祖父一生都生活在阳光直射较少的太平洋西北地区。第二名患者是一名 27 岁男子，曾在海军服役 3 次，并在干船坞担任消防员，负责监督船舶地板的焊接作业。几个亲戚的RP非常轻微。Heckenlively 等人（1991）提出光毒性是由于 P23H 突变引起的 RP 的一个因素。

伊林等人（2002）研究了 P23H 突变对转染 HEK293 细胞的视紫红质的结构和稳定性的影响。野生型视紫红质表达为含有复杂 N 连接聚糖的单体蛋白。P23H 视紫红质保留在内质网内，含有未修饰的寡糖，并由于其非天然构象而形成高分子量寡聚物质。Illing 等人使用荧光共振能量转移（2002）观察到错误折叠的 P23H 蛋白被泛素蛋白酶体系统降解（见602175）并且，与野生型视紫红质不同，P23H 的表达导致泛素蛋白酶体系统的普遍损伤，这表明光感受器退化的机制。他们指出，与中枢神经系统退行性疾病相关的其他易于聚集的蛋白质也会导致泛素蛋白酶体系统的全面损伤。

Noorwez 等人（2004）发现在没有添加 9-或 11-顺式视黄醛的情况下，很少有 P23H 视蛋白定位于转染的 HEK293 细胞的细胞表面。P23H 视紫红质在 9-和 11-顺式视黄醛的可见吸收最大值中显示 8-nm 蓝移，表明 P23H 视紫红质的结构与野生型视紫红质的结构不同。与野生型视紫红质相比，9-和 11-cis P23H 视紫红质还表现出降低的热稳定性和增加的羟胺敏感性。

使用荧光共振能量转移和共沉淀研究，Rajan 和 Kopito（2005）表明 P23H 视紫红质与野生型视紫红质形成高分子量、不溶于去污剂的复合物，导致野生型蛋白质和 P23H 突变体泛素化和降解。Rajan 和 Kopito（2005）假设 P23H 对野生型蛋白的影响可能是 ARDP 显性遗传的基础。

.0002 色素性视网膜炎 4
RHO, PRO347LEU
在 28 名无关的色素性视网膜炎患者中有 8 名（见 RP4；613731），Dryja 等人（1990）发现了 2 个杂合突变，涉及 RHO 基因中密码子 347 的不同核苷酸处的 C 到 T 转换。一个是第二个位置的变化，从 CCG 到 CTG，导致用亮氨酸代替脯氨酸（P347L）。另请参阅180380.0003。

在一个分离常染色体显性 RP 的 5 代中国白族家族中，定位到染色体 3q，Guo 等人（2010）确定了 RHO 基因中 P347L 突变的杂合性。

.0003 色素性视网膜炎 4
RHO，PRO347SER
在 28 名不相关的 RP 患者中，有 1 名患者（见 RP4；613731），Dryja 等人（1990）确定了从 C 到 T 的杂合转换，涉及 RHO 基因中密码子 347 的第一个核苷酸，从 CCG 到 TCG 的变化，导致丝氨酸取代脯氨酸。

为了探索影响视紫红质 C 末端并引起视网膜色素变性的显性突变的发病机制，Li 等人（1996）产生了5个携带P347S突变的转基因小鼠品系。光感受器退化的严重程度与这些细胞系中的转基因表达水平相关。通过视网膜电图（ERG） 测量的视觉功能在早期几乎正常，当时几乎没有光感受器退化的组织学证据，但随着光感受器退化而恶化。免疫细胞化学染色显示突变的视紫红质在组织学上明显退化之前主要存在于外段，这一发现得到了共聚焦显微镜对感光细胞不同区域信号强度的定量支持。一个明显的组织病理学异常是亚微米大小的囊泡在细胞外聚集在内节和外节之间的连接处附近。细胞外囊泡被一个明显含有视紫红质的膜结合，如用抗视紫红质抗体进行超微结构免疫细胞化学染色所揭示的那样。外部部分虽然缩短了，但包含了包装良好的圆盘。没有观察到如在果蝇中报道的表达主要视紫红质突变的内质网的增殖。李等人（1996）推测载有视紫红质的囊泡的积累可能代表视紫红质从内段到外段的新生椎间盘膜的异常转运。他们评论说，光感受器退化可能是由于未能以正常速率更新外节，从而导致外节逐渐缩短，或由于细胞内容物流失到细胞外空间，或两者兼而有之。

.0004 色素性视网膜炎 4
RHO，THR58ARG
在 28 名 RP 患者中有 1 名（见 RP4；613731），Dryja 等人（1990）在 RHO 基因的密码子 58 的第二个核苷酸中发现了杂合的 C 到 G 颠换。这种从 ACG 到 AGG 的变化导致视紫红质分子的第一个跨膜结构域中的中性苏氨酸残基被带电氨基酸精氨酸（T48R） 取代。通过这种碱基变化，DNA 序列可以被 DdeI 切割。Dryja 等人（1990）筛选了 150 名无关患者和 106 名正常受试者，以确定该位置是否存在 DdeI 位点；只有原来的病人有新的位点。

菲什曼等人（1991）提出临床上可识别的表型与这种特定的基因缺陷有关：特征包括视网膜下部和鼻下部分色素变化的区域偏好，以及主要在上半球的视野障碍。特征性视网膜电图记录和心理物理阈值曲线也有助于确定这种表型，相对而言，这种表型导致的感光细胞功能损伤比许多其他 RP 亚型中发生的严重程度低。

Jacobson 等人在分离常染色体显性 RP 的家庭的受影响成员中（1991）确定了 RHO 基因中的 T58R 突变。这些患者以及一名具有 T17M（ 180380.0006 ） 突变的患者具有高度视野缺损，其下视杆和视锥细胞功能受损程度低于上视野，但具有 T58R 突变的患者视杆适应快得多。 T17M 突变患者。

英格勒赫恩等人（1993 年）表明Olsson 等人的家族 20（1990）曾被认为具有 RHO 未连接的染色体 3q 形式的 RP，实际上在 RHO 基因的密码子 58 处具有 ACG（thr） 到 AGG（arg） 突变。

.0005 色素性视网膜炎 4
RHO、3-BP DEL、ILE255DEL
Inglehearn 等人在分离常染色体显性 RP（RP4; 613731 ）的家族的受影响成员中（1991）在 RHO 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的读码框内 3-bp 缺失，它缺失了密码子 255 和 256 处的 2 个异亮氨酸残基中的 1 个。在其他 30 个不相关的 ADRP 家族中未发现该突变。删除发生在一个包含三个 3 bp 重复序列的序列中。发生突变的机制可能与在所谓的微型和微卫星中产生长度变化的机制相同。

.0006 色素性视网膜炎 4
RHO，THR17MET
见宋等人（1991 年）。另见Jacobson 等人（1991）和180380.0004。

.0007 色素性视网膜炎 4
RHO, PHE45LEU
见宋等人（1991 年）。

.0008 色素性视网膜炎 4
RHO, VAL87ASP
见宋等人（1991 年）。

.0009 色素性视网膜炎 4
RHO, GLY89ASP
见宋等人（1991 年）。

.0010 色素性视网膜炎 4
RHO, GLY106TRP
见宋等人（1991 年）。

.0011 色素性视网膜炎 4
RHO, ARG135LEU
在 2 名常染色体显性遗传 RP（RP4; 613731 ） 患者中，Sung 等人（1991）在 RHO 基因中发现了一个 arg135-to-leu（R135L） 突变。另见180380.0012和Jacobson 等人（1991 年）。

在分离常染色体显性 RP 的 6 代瑞典家庭中，Andreasson 等人（1992）鉴定了 RHO 基因外显子 2 中的 404G-T 颠换，导致 R135L 取代。这个家庭的所有受影响成员在青少年时期都有早发性夜盲症和大量视野丧失。即使在最年轻的患者中，也可以看到眼底色素沉着以及眼底所有象限的视网膜血管严重收缩。安德烈亚松等人（1992）得出结论，R135L 突变可能导致比其他突变更快速进展的 RP 形式。

.0012 色素性视网膜炎 4
白点视网膜炎，包括
RHO, ARG135TRP
在 2 名常染色体显性遗传 RP（RP4; 613731 ） 患者中，Sung 等人（1991）在 RHO 基因中发现了一个 arg135-to-trp（R135W） 突变。

Jacobson 等人在 2 个常染色体显性遗传 RP 家族中（1991）确定了 RHO 基因中的 R135W 突变。这些家族的所有成员和另一个具有 R135L 突变的家族（ 180380.0011 ） 的所有成员在暗适应视野检查中都表现出在视野中弥漫性的视杆功能丧失和一些残留的视锥细胞功能，即使在相对年轻的年龄也无法检测到视杆细胞和视锥细胞视网膜电图。

Pannarale 等人在具有常染色体显性 RP 的大型西西里家系中（1996）确定了视紫红质基因外显子 2 中的 403C-T 转换，在视紫红质分子中产生了 R135W 突变。患者至少在 18 岁之前表现出可测量的 ERG 活性，尽管它已降至正常值的 2% 至 4%。疾病进展率异常高，基线 ERG 幅度和视野面积平均每年损失 50%。在疾病过程的后期，黄斑功能也受到严重损害，到 40 岁时只剩下残留的中央视力。Pannarale 等人（1996）得出的结论是，与视紫红质密码子 135 突变相关的表型似乎具有异常高的进展率，并且预后极差。

在一个分离常染色体显性视网膜色素变性的 4 代瑞典家庭中，Ponjavic 等人（1997）确定了 R135W 突变。使用全场 ERG，作者记录了受影响成员中严重形式的 RP，类似于Andreasson 等人观察到的表型（1992）在一个具有 R135L 突变的家族中（参见180380.0011）。庞贾维奇等人（1997）指出，这两种突变都会导致密码子 135 处疏水性氨基酸的取代，而视紫红质分子这一特定区域的点突变似乎会导致一种侵袭性的色素性视网膜炎。

苏伊德等人（1996）筛选了白点视网膜炎（ 136880 ） 家族中视紫红质、外周蛋白/RDS（ 179605 ） 和 ROM1（ 180721 ） 基因的突变。该家庭的一名成员表现出典型的色素性视网膜炎特征。因此，他们分析了载脂蛋白 E（APOE；107741） 基因来阐明不寻常的家族内异质性。前3个基因的编码序列采用SSCP1和直接序列分析相结合的方式进行分析。在该家族的所有受影响成员中观察到 RHO 中的 arg135 到 trp（R135W） 突变，并且在 RDS 或 ROM1 中未检测到突变。APOE 基因的 ε-4 等位基因似乎与该家族中的白粉菌表型共同分离。一位母亲和两个女儿患有白点视网膜炎和 APOE4 等位基因。母亲的一个兄弟单独患有视网膜色素变性。苏伊德等人（1996）报告说，他们在 58 名常染色体显性 RP 受试者中的 3 名（5%） 中发现了 R135W RHO 突变。

.0013 色素性视网膜炎 4
RHO，TYR178CYS
见宋等人（1991 年）。法拉尔等人（1991）在爱尔兰的 2 个凯尔特人家庭中发现了这种突变。患者表现出早发性常染色体显性 RP（RP4; 613731 ）。夜盲症和眼底异常出现在第一个和第二个十年。到第二个和第三个十年，患者已经熄灭了杆和锥形反应。

.0014 色素性视网膜炎 4
RHO, ASP190GLY
见宋等人（1991 年）。

.0015 色素性视网膜炎 4
RHO，GLN344TER
见宋等人（1991 年）。在分离常染色体显性 RP（RP4; 613731 ） 的家庭成员中，Jacobson 等人（1991）确定了 RHO 基因中 gln344-to-ter（Q344X） 突变的杂合性。作者注意到 3 名无症状且临床上未受影响的具有突变的年轻成员的异常表型：在视杆功能异常时，视力、视锥细胞视网膜电图振幅和视锥细胞视野均正常。该家族中的老年患者处于更晚期的疾病阶段，与其他形式的严重 RP 无法区分，但他们报告说，他们在年轻时具有出色的夜间和白天视力。

根据Sung 等人的标准，该突变被归类为 1 型突变（1994）因为该蛋白质以高水平产生，在质膜中积累，并在体外有效地与 11-顺式视黄醛结合形成光不稳定色素。与大多数 1 类突变体一样，这种突变非常接近羧基末端。宋等人（1994）详细研究了 gln344-to-ter（Q344X） 突变。在转染的组织培养细胞中，突变蛋白表现出光感受器 G 蛋白（转导蛋白）的正常光依赖性激活，并且是视紫红质激酶的正常光依赖性底物。转基因小鼠通过抽吸电极记录显示出几乎正常的光反应。然而，突变的视紫红质异常积聚在感光细胞体的质膜中，以及野生型蛋白质被限制在其中的视杆外段中。宋等人（1994）建议视紫红质的 C 末端是转移或保留在外段所必需的。他们进一步表明，所有 1 类视紫红质突变体都通过视紫红质的不正确定位引起视网膜色素变性，否则视紫红质功能正常。

.0016 色素性视网膜炎 4
RHO, LYS296GLU
在一个患有常染色体显性视网膜色素变性（RP4; 613731 ） 的家族中，Keen 等人（1991）观察到密码子 296 从 AAG 到 GAG 的变化导致赖氨酸被谷氨酸取代。这个家族的疾病以其特殊的严重性而著称，显示疾病的早期发病和白内障的发展到生命的第三或第四个十年。视紫红质中的两个关键氨基酸是 lys296，即视黄醛通过质子化席夫碱键与蛋白质连接的位点，以及 glu113，席夫碱平衡离子。罗宾逊等人（1992）证明 lys296 或 glu113 中的突变导致视蛋白的组成型激活，如通过其在不添加生色团的情况下激活 G 蛋白转导蛋白的能力所测定的。他们得出结论，视蛋白被 lys296 和 glu113 之间的盐桥限制为非活性构象。Keen 等人报道的家族中的 lys296-to-glu（K296E） 突变（1991）可能代表光感受器细胞的退化，这是由于持续刺激光转导通路。

.0017 色素性视网膜炎 4
RHO, ASP190ASN
在一个患有常染色体显性视网膜色素变性（RP4; 613731 ） 的家族中，Keen 等人（1991）观察到密码子 190 从 GAC 变为 AAC 导致天冬酰胺取代天冬氨酸。

.0018 色素性视网膜炎 4
RHO，HIS211PRO
在一个患有常染色体显性视网膜色素变性（RP4; 613731 ） 的家族中，Keen 等人（1991）观察到密码子 211 从 CAC 到 CCC 的杂合变化，导致组氨酸被脯氨酸取代。

.0019 色素性视网膜炎 4
RHO，12-BP DEL，EX1
在一个患有常染色体显性视网膜色素变性（RP4; 613731 ） 的家族中，Keen 等人（1991）观察到外显子 1 中密码子 68 至 71 的缺失。这些密码子编码为 leu--arg--thr--pro。

.0020 色素性视网膜炎 4
RHO，PRO347ARG
在一名常染色体显性遗传 RP（RP4; 613731 ） 患者中，Gal 等人（1991）证明了密码子 347 中的 CCG 到 CGG 颠换，预测了前 arg 替换。该密码子的两个先前突变已被报道：pro347-to-leu（ 180380.0002 ） 和 pro347-to-ser（ 180380.0003 ）。在 pro347-to-leu 突变的患者中没有观察到连锁不平衡这一事实表明该密码子易于突变的进一步证据（Dryja 等人，1990），这使得该突变可能孤立发生超过一度。

.0021 色素性视网膜炎 4
RHO, GLY182SER
Sheffield 等人在患有色素性视网膜炎（RP4; 613731 ）的患者中（1991）确定了 RHO 基因外显子 3 中密码子 182 处 G 到 A 转换的杂合性，导致 gly182 到 ser（G182S） 取代。

.0022 色素性视网膜炎 4
RHO，PRO267LEU
Sheffield 等人在患有色素性视网膜炎（RP4; 613731 ）的患者中（1991）确定了 RHO 基因外显子 4 中密码子 267 处 C 到 T 转换的杂合性，导致 pro267 到 leu（P267L） 取代。

.0023 色素性视网膜炎 4，常染色体隐性遗传
RHO, GLU249TER
罗森菲尔德等人（1992）假设视紫红质基因的无效突变可能导致色素性视网膜炎的常染色体隐性遗传形式。使用单链构象多态性（SSCP） 分析，他们在一名 26 岁的法裔加拿大女性（近亲交配的后代）中展示了 glu249 到 ter（E249X）（GAG 到 TAG） 的替代。该患者是该突变的纯合子，预计会导致第四和第五跨膜结构域和视网膜附着位点缺失。突变应导致功能失活的蛋白质。先证者在中周周围具有特征性的骨针色素，无法检测到杆状 ERG 反应，锥体 ERG 反应显着降低。罗森菲尔德等人（1992）声明父母和 3 名同胞中的 2 名都是该突变的杂合子，并且都进行了正常的眼科检查和特殊检查。然而，在他们的完整报告中，Rosenfeld 等人（1992）指出，E249X 突变的杂合子携带者实际上在视网膜电图显示的视杆细胞功能方面存在异常。

.0024 色素性视网膜炎 4
RHO，PRO53ARG
Inglehearn 等人在一名常染色体显性遗传 RP（RP4; 613731 ）患者中（1992）在 RHO 基因中发现杂合的 CCC 到 CGC 突变，导致在密码子 53（P53R） 处用精氨酸代替脯氨酸。

.0025 色素性视网膜炎 4
RHO, GLY106ARG
Inglehearn 等人在具有常染色体显性 RP（RP4; 613731 ）的家族中（1992）在 RHO 基因的密码子 106 处发现了 GGG 到 AGG 的突变，导致精氨酸取代甘氨酸（G106R）。

菲什曼等人（1992）在一个家庭的 3 名成员和另一个家庭的 1 人中发现了 RHO 基因中的 gly106-to-arg 突变。所有受影响的人都有一个独特的表型，包括在下视网膜发生色素变化的区域偏好以及主要在上半球发生的视野障碍。具有正常隐性时间的大量残留视网膜电图振幅也与“部门”视网膜色素变性的形式一致。因此，特定突变似乎与更好的视觉预后相关。

.0026 色素性视网膜炎 4
RHO，IVS4AS，GT，+1
在筛选一组 117 名没有 RP 的对照者的 RHO 基因中的无义突变 E249X（ 180380.0023 ） 时， Rosenfeld 等人（1992）发现了一名 28 岁的女性，她是一个不同的潜在无效突变的杂合子。在通过 SSCP 分析检测后，对该人的聚合酶链反应（PCR） 扩增 DNA 的直接测序显示，在视紫红质基因内含子 4 内的 4335 位存在杂合 G 到 T 取代。由于它位于剪接供体序列的前 2 个核苷酸的规范 GT 上，因此预计该突变会干扰内含子 4 的正常加工，因此可能会改变视紫红质分子的羧基末端 36 个氨基酸。发现该妇女的视杆敏感性降低，这与在 E249X 突变携带者中观察到的降低相似。

.0027 色素性视网膜炎 4
RHO, ASP190TYR
在 2 名常染色体显性遗传性色素性视网膜炎家族成员（RP4; 613731 ） 中，Fishman 等人（1992）证明了视紫红质基因中密码子 190 的第一个核苷酸的 G 到 T 突变，导致天冬氨酸到酪氨酸的变化。这种 GAC 到 TAC 的变化是在 asp190 到 asn 突变（ 180380.0017 ） 中改变的相同核苷酸中。与 asp190-to-tyr 突变的患者相比，具有 asp190-to-asn 突变的家庭显示出对色素性视网膜变化的区域偏好和较轻的功能障碍。

.0028 色素性视网膜炎 4
RHO, ARG207MET
在一个患有色素性视网膜炎（RP4; 613731 ） 的家庭中，其中Humphries 等人（1992） Farrar 等人证明了靠近编码视紫红质的基因的 3q 上的连锁标记（1992）鉴定了密码子 207 中的 T 到 G 颠换导致甲硫氨酸残基被精氨酸残基取代。由于该病早期发病，该家庭的临床表现不寻常。受影响的成员在生命的第一个十年内表现出变化，弥漫性眼底障碍，以及由 ERG 评估的杆状感光细胞反应消失。ERG 锥反应一直保留到第三个十年，尽管幅度显着降低并延迟延迟。使用 2 色暗适应测量法，视杆和视锥细胞感光灵敏度的弥漫性损失以及更多的视杆参与反映了 ERG 的发现。

.0029 色素性视网膜炎 4
RHO, ASN15SER
克拉尼奇等人（1993）使用单链构象多态性（SSCP） 来检测具有“扇形”形式的常染色体显性 RP（RP4; 613731 ） 的大型澳大利亚谱系中视紫红质编码序列的改变的 PCR 产物。直接测序证明了密码子 15 处的 A 到 G 转换，这预测了从天冬酰胺到丝氨酸的变化。该家族的患者在 40 岁时表现出色素变化和视野丧失的不对称区域分布，具有相对轻微的疾病形式和良好的中心视力。'Sector' RP 已在具有以下突变的患者中描述：thr17-to-met（ 180380.0006 ）、pro23-to-his（ 180380.0001 ）、thr58-to-arg（ 180380.0004 ））、gly106-to-arg（ 180380.0025 ） 和 gly182-to-ser（ 180380.0021 ）。

沙利文等人（1993 年）描述了一个 5 代澳大利亚家庭，其中视网膜色素变性与视网膜色素变化的分布较差和主要是优越的视野丧失有关，相对保留视网膜电图振幅和良好的视力。发现突变位于外显子 1 的密码子 15 中，其中单个 bp 颠换（AAT 到 AGT）导致丝氨酸取代天冬酰胺。该突变改变了视紫红质分子盘内部分的糖基化位点。

检查由Kranich 等人发表的谱系（1993）和沙利文等人（1993）表明身份；这些报告并不代表复发性突变。

.0030 色素性视网膜炎 4
RHO, MET207ARG
法拉尔等人（1992）证明了 RHO 基因的密码子 207 中的 ATG 到 AGG 突变，导致与 3q（RP4; 613731 ） 相关的视网膜色素变性的原始家族中的 arg 被替换为 met（ McWilliam 等人, 1989 ）。

.0031 夜盲，先天性静止，常染色体显性遗传 1
RHO, ALA292GLU
Dryja 等人推断，没有杆状 a 波的先天性静止性夜盲症病例可能在光转导通路中存在缺陷（1993）筛选了一名 34 岁男性的白细胞 DNA，该男性自早年就报告了夜盲症（CSNBAD1; 610445 ）。他是 RHO 基因中错义突变 ala292-to-glu（A292E） 的杂合子。

.0032 夜盲，先天性静止，常染色体显性遗传 1
RHO, GLY90ASP
Sieving 等人在患有常染色体显性先天性静止性夜盲症（CSNBAD1; 610445 ）的大型密歇根亲属的受影响成员中（1992）发现了视紫红质密码子 90 中单个碱基替换的杂合性：gly90 到 asp（G90D）。

饶等人（1994）指出 ala292-to-glu（ 180380.0031 ） 和 gly90-to-asp 突变位于视紫红质 3 维结构中非常接近的位点，这表明组成型激活突变通过共同的分子机制起作用，破坏 lys296 和席夫碱反离子 glu113 之间的盐桥。

.0033 色素性视网膜炎 4，常染色体隐性遗传
RHO, GLU150LYS
Kumaramanickavel 等人在一个印度家庭中，9 个同胞中的 5 个（未受影响的第一代表亲父母的后代）患有视网膜色素变性（RP4；613731）（1994）在 RHP 基因的密码子 150 处发现了 G 到 A 的转变，预计会导致基因产物中的谷氨酸（GAG） 变为赖氨酸（AAG）。可用于研究的 4 名患者是 E150K 突变的纯合子，未受影响的 4 名同胞中有 2 名是杂合子（在谱系图中，同胞的顺序被故意打乱以掩盖杂合子的身份。） Glu150 构成视紫红质的第二个细胞质环的一部分。在已鉴定的 60 多种引起 RP 的视紫红质突变中，只有一种 cys140-to-ser 位于细胞质环中（Macke 等人，1993）。

视紫红质中的 E150K 突变位于其第二个细胞质环中，并位于视紫红质二聚体界面。朱等人（2006）表明，无论是整体蛋白质折叠还是 G 蛋白结合和视紫红质激活都不受 E150K 突变的显着影响。然而，E150K 视紫红质被异常糖基化并保留在顺式/内侧高尔基体隔室中。在转染的 HEK293 细胞中，E150K 视紫红质不改变野生型视紫红质的质膜靶向，并且在存在过量野生型视紫红质的情况下，E150K 视紫红质与野生型视紫红质通过反式高尔基体共同转运并递送至质膜。

.0034 色素性视网膜炎 4
RHO，GLY51ARG
在一项对 122 名常染色体显性遗传色素性视网膜炎（RP4; 613731 ） 患者的研究中，Vaithinathan 等人（1994）确定了 RHO 基因中的 G-to-C 替换，导致第 51 位的甘氨酸变为精氨酸。

.0035 色素性视网膜炎 4
RHO, CYS110TYR
在一项对 122 名常染色体显性遗传色素性视网膜炎（RP4; 613731 ） 患者的研究中，Vaithinathan 等人（1994）确定了 RHO 基因中的 C 到 A 替换，导致 110 位的半胱氨酸变为酪氨酸。

.0036 色素性视网膜炎 4
RHO, GLY114ASP
在一项对 122 名常染色体显性遗传色素性视网膜炎（RP4; 613731 ） 患者的研究中，Vaithinathan 等人（1994）确定了 RHO 基因中的 G 到 A 取代，导致第 114 位的甘氨酸变为天冬氨酸。

.0037 色素性视网膜炎 4
RHO, ALA164GLU
在一项对 122 名常染色体显性遗传色素性视网膜炎（RP4; 613731 ） 患者的研究中，Vaithinathan 等人（1994）确定了 RHO 基因中的 C 到 A 替换，导致 164 位的丙氨酸变为谷氨酸。

.0038 色素性视网膜炎 4
RHO，PRO171SER
在一项对 122 名常染色体显性遗传色素性视网膜炎（RP4; 613731 ） 患者的研究中，Vaithinathan 等人（1994）确定了 RHO 基因中的 C 到 T 替换，导致第 171 位的脯氨酸变为丝氨酸。

.0039 色素性视网膜炎 4
RHO、3-BP DEL、CYS264DEL
在一项对 122 名常染色体显性遗传色素性视网膜炎（RP4; 613731 ） 患者的研究中，Vaithinathan 等人（1994）鉴定了 RHO 基因中 3 bp 的框内缺失，对应于第 264 位的半胱氨酸。

.0040 色素性视网膜炎 4
RHO, VAL345LEU
在一项对 122 名常染色体显性遗传色素性视网膜炎（RP4; 613731 ） 患者的研究中，Vaithinathan 等人（1994）确定了 RHO 基因中的 G 到 C 替换，导致 345 位的缬氨酸变为亮氨酸。

.0041 色素性视网膜炎 4
RHO，PRO347GLN
在一项对 122 名常染色体显性遗传色素性视网膜炎（RP4; 613731 ） 患者的研究中，Vaithinathan 等人（1994）确定了 RHO 基因中的 C 到 A 取代，导致第 347 位的脯氨酸变为谷氨酰胺。

Dikshit 和 Agarwal（2001）在来自 76 个家族的 100 名印度色素性视网膜炎患者的 RHO 基因外显子 5 中寻找密码子 345 和 347 突变的存在或不存在，无论 RP 的遗传类别如何。令人惊讶的是，在他们的样本中，不存在非常广泛报道的密码子 347（PS/A/R/Q/L/ T ） 的高频率突变，而在1具有该疾病的常染色体显性遗传形式的家族，并且在 1 个散发病例中。

.0042 夜盲，先天性静止，常染色体显性遗传 1
RHO，THR94ILE
在一个分离 CSNB 常染色体显性遗传形式的爱尔兰家庭（CSNBAD1；610445）中，al-Jandal 等人（1999）在 RHO 基因中发现了一个 thr94-to-ile（T94I） 突变。计算机模型表明，改变的视紫红质蛋白对转导蛋白的组成性激活可能是该家族中致病的一种机制。以前曾在 CSNB 患者中报道过视紫红质基因内的另外两个突变。在这些情况下，组成性激活被认为是一种可能的疾病机制。

.0043 色素性视网膜炎 4
RHO，PRO23ALA
在一个患有常染色体显性视网膜色素变性（RP4; 613731 ） 家族的 6 名成员中，Oh 等人（2000）确定了视紫红质基因密码子 23 的核苷酸 1 处的 C 到 G 变化，导致 pro23 到 ala 取代。该家族的表型特征是在 20 岁至 40 岁时出现症状，丧失上视野而下视野相对保存完好，以及轻度夜盲。

.0044 色素性视网膜炎 4
RHO, VAL345MET
RHO 基因中的val345-to-leu（ 180380.0040 ） 和 val345-to-met 突变均被描述为常染色体显性遗传性色素性视网膜炎的基础（Dryja 等人，1991 年；Bunge 等人，1993 年）。Dikshit 和 Agarwal（2001）在对来自 76 个印度视网膜色素变性（RP4; 613731 ）家庭的 100 名患者进行的研究中发现val345-to-met突变1个家系3例，散发1例。密码子 347（涉及 6 种不同类型的错义突变，PS/A/R/Q/L/T）和密码子 345 位于蛋白质的细胞质结构域。从理论上讲，它们不参与维持蛋白质的三级结构，但它们的突变会导致感光细胞功能障碍并最终死亡。

.0045 色素性视网膜炎 4，常染色体隐性遗传
RHO，TRP161TER
Kartasasmita等人在分离常染色体隐性视网膜色素变性 4（RP4; 613731 ）的 2 个印度尼西亚家庭的受影响成员中（2011）确定了 RHO 基因外显子 2 中 482G-A 转换的纯合性，导致 trp161 到 ter（W161X） 替换。单倍型分析表明这是一个创始人突变。