FK506-结合蛋白8

通过使用 Jurkat 细胞 cDNA 和基于 FKBPs 保守区域的简并寡核苷酸的 PCR，Lam 等人（1995）鉴定了编码 FKBP8 的 cDNA。推断的 355 个氨基酸的蛋白质与其他已知的人类 FKBP 具有 26% 至 28% 的序列同一性。FKBP8 包含一个与 FKBP12（FKBP1A; 186945 ）有 33% 相同的 N 端结构域、一个假定的亮氨酸拉链结构域、一个 3 单元不完全四肽重复（TPR）结构域和一个假定的钙调蛋白结合结构域。Northern 印迹分析在所有检查的人体组织中检测到一个大约 1.35 到 2.4 kb 的 FKBP8 转录本，在大脑中的表达最高。

尼尔森等人（2004）提供的证据表明，编码由Lam 等人鉴定的推断的 38-kD FKBP8 蛋白的转录本（1995）被截断。通过成年小鼠脑 cDNA 的 5 素 RACE，他们克隆了利用交替的第一外显子产生的转录物，这些外显子编码 402 和 422 个氨基酸的蛋白质，计算出的分子量分别为 44 和 46 kD。较长的蛋白质含有一个 N 端 N-肉豆蔻酰化位点。EST 数据库分析确定了一个人类转录本，该转录本编码了一个具有 45 kD 表观分子量的推断的 413 个氨基酸的蛋白质。

▼ 基因结构

尼尔森等人（2004）确定 FKBP8 基因包含 10 个外显子，跨度约为 12 kb。跨越超过 11 kb 的小鼠 Fkbp8 基因具有与人类基因相同的结构，只是它具有 3 个交替的第一个外显子，称为 1a、1b 和 1c。人类 FKBP8 基因的第一个外显子与小鼠外显子 1a 同源。外显子 1a 区域的序列在小鼠和人类中高度相似，它们富含 GC，具有共有的 CCAAT 框和 Sp1（ 189906 ）、AP2（ 107580 ）、MZF1（ 194550 ）和 IK2 的几个结合位点。

▼ 测绘

尼尔森等人（2004）指出 FKBP8 基因位于染色体 19p12 上。他们鉴定了一个多腺苷酸化假基因，它与 FKBP8 有 89% 的同一性，位于染色体 1q32 上 PPP1R12B 基因（ 603768 ）的外显子 10 和 11 之间的内含子区域。

Stumpf（2021）基于 FKBP8 序列（GenBank AY278607 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 FKBP8 基因对应到染色体 19p13.11。

▼ 基因功能

FKBPs 是免疫抑制药物 FK506 的细胞内受体。FKBP/FK506 复合物通过抑制钙调神经磷酸酶（例如 PPP3CA； 114105 ）发挥其免疫抑制作用，钙调神经磷酸酶是一种钙和钙调蛋白（例如 CALM1；114180）依赖性丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，在 T 细胞活化过程中作为关键信号分子发挥作用. Shirane和 Nakayama（2003）使用几种人和小鼠细胞系和表达构建体发现，与 FKBP12 不同，即使在没有 FK506 的情况下，FKBP8 也会结合并抑制钙调神经磷酸酶，这表明 FKBP8 是钙调神经磷酸酶的固有抑制剂。FKBP8 与 BCL2（ 151430 ）和 BCLXL（ 600039 ）相关联）在免疫沉淀测定中并与线粒体中的这些蛋白质共定位。突变 FKBP8 蛋白的表达诱导 BCL2 和 BCLXL 的重新分布。FKBP8 的过表达阻断了细胞凋亡，而显性失活突变体或 RNA 干扰对 FKBP8 的功能抑制促进了细胞凋亡。Shirane 和 Nakayama（2003）提出 FKBP8 可能通过将 BCL2 和 BCLXL 锚定在线粒体膜上来抑制细胞凋亡。

Presenilin-1（PSEN1；104311 ）和 -2（PSEN2；600759 ）在某些形式的家族性阿尔茨海默病（FAD；分别参见607822和606889 ）中发生突变。王等人（2005） demonstrated that FKBP8 interacts with PSEN1 and PSEN2 by forming macromolecular complexes together with BCL2. Presenilins promoted degradation of FKBP8 and BCL2 and sequestered these proteins in the ER/Golgi compartments, thereby inhibiting FKBP8-mediated mitochondrial targeting of BCL2 via a γ-secretase-independent mechanism. Thus, presenilins increased susceptibility to apoptosis by antagonizing the antiapoptotic function of FKBP8. In contrast, C-terminal fragments of 半胱天冬酶-processed PSEN1 and PSEN2 redistributed BCL2 to the mitochondria by abrogating the activity of full-length PSEN1 and PSEN2, resulting in a dominant-negative antiapoptotic effect. In cultured cells and mutant PSEN1-knockin 小鼠 brains, FAD-linked presenilin mutants enhanced proapoptotic activity by causing a more efficient reduction in mitochondrial BCL2 than wildtype presenilins. 王等人（2005）提出了一种新的分子机制，通过 PSEN1/PSEN2 和 FKBP8 之间的竞争对 BCL2 的亚细胞靶向来调节线粒体介导的细胞凋亡。PSEN1/PSEN2过度的促凋亡活性可能在FAD的发病机制中起作用。

雷帕霉素的哺乳动物靶标 mTOR（ 601231 ）是细胞生长的中心调节剂。其活性受 RHEB（ 601293 ）调节，一种 Ras 样小 GTP 酶，以响应生长因子刺激和营养供应。白等人（2007）表明 RHEB 通过 FKBP38 调节 mTOR，FKBP38 是结构上与 FKBP12 相关的 FK506 结合蛋白（FKBP）家族的成员（ 186945 ）。FKBP38 与 mTOR 结合并以类似于 FKBP12-雷帕霉素复合物的方式抑制其活性。RHEB 直接与 FKBP38 相互作用，并以 GTP 依赖的方式阻止其与 mTOR 结合。白等人（2007）得出的结论是，他们的研究结果表明 FKBP38 是 mTOR 的内源性抑制剂，其抑制活性被 RHEB 拮抗以响应生长因子的刺激和营养供应。

▼ 分子遗传学

待确认的关联

在来自患有腰椎裂的新生儿（见182940）和 565 名对照的 472 份血斑衍生 DNA 样本中， Tian 等人（2020）对 FKBP8 基因进行测序，在脊柱裂患者中检测到 5 种罕见变异，而在对照组中则没有。FKBP8 变体包括 1 个无义突变（E140X）和 4 个错义突变（S3L、K315N、A292S 和 A251G），所有这些突变都发生在高度保守的残基上。功能分析表明，E140X 变体影响 FKBP8 定位到线粒体，并产生与 BCL2 相互作用受损的截短蛋白质形式，导致细胞凋亡增加。S3L、K315N 和 A292S 变体降低了 FKBP8 蛋白水平，而 K315N 变体进一步增加了细胞凋亡。作者得出结论，FKBP8 的功能变异是脊柱裂的危险因素。

▼ 动物模型

与以前的 Fkbp8-null 小鼠突变体不同，Wong 等人创建的 Fkbp8-null 小鼠（2008）显示典型的脊柱裂后神经管缺陷，但存活到 5 个月大。在胚胎日（E） 18.5，所有突变胎儿都出现了跨越胸椎和腰椎区域的孤立脊柱裂。Fkbp8-null 突变体后来由于轴向骨骼（包括融合椎骨）的严重骨骼和软骨缺陷而发展成张开的后肢和下半身瘫痪。Fkbp8 的缺失导致后神经管细胞凋亡增加。微阵列分析揭示了脊髓中表达的基因的异常表达和模式。Fkbp8-null 突变体的表型似乎部分是由于 Zic1 的表达减少（600470）在背神经管和体节。

田等人（2020）在 E9.5 和 E10.5 对来自 Fkbp8 -/- 和野生型胚胎的前部和后部组织的 RNA 进行测序，并观察到 Fkbp8-null 胚胎在后部部位收获的组织中具有异常的表达谱。基因本体分析显示，后胚的差异表达基因主要富集细胞命运承诺通路、轴突发生和其他神经发育相关通路中的基因。神经管发育早期最显着差异表达的两个基因是 Wnt3a（ 606359 ）和 Nkx2.9（ 603245 ），这表明它们可能导致尾部特异性神经管缺陷。