肿瘤坏死因子受体 1 相关死亡域蛋白

TRADD 是 TNF 受体 1（TNFR1；191190）和死亡受体 3（DR3，或 TNFRSF25；603366）信号通路中的关键效应蛋白（Pobezinskaya 等，2011）。

▼ 克隆与表达

肿瘤坏死因子（TNF） 的许多不同活性通过 TNF 受体 1（TNFR1; 191190 ） 发出信号。TNFR1 包含一个细胞内死亡结构域（参见 DR3；603366），它是信号传导抗病毒活性、程序性细胞死亡和 NF-kappa-B（ 164011 ） 激活所必需的。通过使用酵母 2 杂交筛选来识别与 TNFR1 的死亡结构域相互作用的蛋白质，Hsu 等人（1995）分离出编码 34-kD 蛋白的 cDNA，他们将其命名为 TRADD（TNFR1 相关死亡域蛋白）。预测的 312 个氨基酸的 TRADD 蛋白包含一个 111 个氨基酸的死亡结构域，与 TNFR1 的序列相似。Northern印迹分析显示1.4-kb TRADD mRNA 普遍表达。

潘等人（1996）分离了小鼠 Tradd 基因。预测的小鼠和人类 TRADD 蛋白有 75% 相同。

▼ 基因功能

许等人（1995）发现 TRADD 的过表达导致 2 种主要的 TNF 诱导反应，细胞凋亡和 NF-kappa-B 的激活。他们确定 TRADD 的死亡结构域能够介导 TRADD 寡聚化、TNFR1 相互作用、细胞凋亡刺激和 NF-kappa-B 激活。牛痘病毒 crmA 基因的表达可以抑制 TRADD 介导的细胞死亡，该基因编码 ICE（ 147678 ） 的抑制剂，ICE 是一种参与 TNF 诱导的细胞凋亡的半胱氨酸蛋白酶。然而，crmA 表达并未抑制 TRADD 对 NF-kappa-B 的激活，这表明源自 TRADD 的 2 条信号通路是不同的。

通过荧光显微镜和免疫沉淀分析，Wesemann 等人（2004）发现 Ifng（ 147570 ） 在小鼠巨噬细胞的细胞核和细胞质中诱导了 Tradd 的 N 末端和 Stat1（ 600555 ） 之间的关联。Ifng 诱导的 Stat1 激活在用 siRNA to Tradd 处理的细胞中增强，表明 TRADD 是 Ifng 诱导的 Stat1 DNA 结合、激活和功能的负调节剂。

李等人（2013）发现几种蛋白质中的死亡结构域，包括 TRADD、FADD（ 602457 ）、RIPK1（ 603453 ） 和 TNFR1，被 NleB 直接灭活，NleB 是一种已知可抑制宿主 NF-kappa 的肠道致病性大肠杆菌 III 型分泌系统效应器-B 信号。NleB 含有前所未有的 N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc） 转移酶活性，可特异性修饰这些死亡结构域中的保守精氨酸（TRADD 死亡结构域中的 arg235）。死亡结构域的 NleB GlcNAcylation 阻止同型/异型死亡结构域相互作用和寡聚 TNFR1 复合物的组装，从而破坏肠致病性大肠杆菌感染细胞中的 TNF 信号传导，包括 NF-kappa-B 信号传导、细胞凋亡和坏死性凋亡。III 型递送的 NleB 也阻断了 FAS 配体（134638 ） 和 TRAIL（ 603598 ）通过阻止 FADD 介导的死亡诱导信号复合物（DISC） 的形成来诱导细胞死亡。NleB 的精氨酸 GlcNAc 转移酶活性是肠道致病性大肠杆菌感染小鼠模型中细菌定植所必需的。

皮尔逊等人（2013 年）孤立报道，来自肠致病性大肠杆菌的 III 型分泌系统（T3SS） 效应器 NleB1 与宿主细胞含有死亡结构域的蛋白质结合，从而抑制死亡受体信号传导。蛋白质相互作用研究确定 FADD、TRADD 和 RIPK1 是 NleB1 的结合伙伴。NleB1 异位表达或由细菌 T3SS 注射可阻止 Fas 配体或 TNF 诱导的经典 DISC 形成和 半胱天冬酶-8 的蛋白水解激活（ 601763），这是死亡受体诱导的细胞凋亡的重要步骤。这种抑制依赖于 NleB1 的 N-乙酰氨基葡糖转移酶活性，它在 FADD 的死亡结构域中特异性地修饰了 arg117。使用缺乏 FAS 信号通路的小鼠证明了死亡受体凋亡通路对宿主防御的重要性，这表明肠道致病性大肠杆菌样小鼠病原体柠檬酸杆菌的清除延迟和 NleB 突变体的毒力恢复。皮尔逊等人（2013 年）得出结论，NleB 的活性表明肠致病性大肠杆菌和其他附着和消除病原体可拮抗死亡受体诱导的感染细胞凋亡，从而阻断主要的抗菌宿主反应。

徐等人（2020）将 TRADD 确定为细胞稳态和细胞凋亡的直接调节剂。TRADD 通过抑制由 TRAF2（601895）、cIAP1（BIRC2; 601712） 和 cIAP2（BIRC3; 601721） 介导的lys63连接的beclin - 1（BECN1; 604378 ） 泛素化来调节细胞稳态，从而减少自噬。TRADD 缺乏抑制 RIPK1 依赖的外在细胞凋亡和蛋白酶体应激诱导的内在细胞凋亡。小分子对 TRADD 的抑制可通过激活累积突变 tau（MAPT; 157140 ）、α-突触核蛋白（SNCA; 163890 ） 或亨廷顿蛋白（HTT; 613004 ）的细胞中的自噬来阻止细胞凋亡并恢复细胞稳态）。

▼ 生化特征

公园等人（2000）以 2.0 埃的分辨率确定了 TRADD 的 N 末端结构域（残基 1 到 169）和 TRAF2 的 TRAF 结构域（残基 327 到 501）之间复合物的晶体结构。该结构揭示了一种由相对广泛的蛋白质-蛋白质界面介导的新型相互作用模式。

▼ 基因结构

潘等人（1996）确定小鼠 Tradd 基因包含 4 个外显子并且跨度小于 7 kb。

▼ 测绘

通过分析种间回交，Pan 等人（1996）将小鼠 Tradd 基因定位到小鼠 8 号染色体的远端区域，该区域显示与人类染色体 16q22 的同线性同源性。通过 FISH，Scheuerpflug 等人（2001）将人类 TRADD 基因对应到染色体 16q22。

▼ 动物模型

Pobezinskaya 等人使用来自 Tradd -/- 小鼠的 T 细胞（2011）证明 Cd4（ 186940 ） 和 Cd8（参见186910 ） T 细胞对 Tl1a（TNFSF15; 604052 ） 的增殖反应依赖于 Tradd。Tradd -/- T 细胞中 MAP 激酶（见 MAPK8；601158）信号传导和 NF-kappa-B 响应 Tl1a 的激活也显着降低。Tradd 是招募 Rip1（RIPK1；603453）和 Traf2 到 Dr3 信号复合体和泛素化 Rip1 所必需的。Pobezinskaya 等人（2011）得出结论，TRADD 在 DR3 信号传导中是必不可少的。