髓过氧化物酶缺乏症

MPO 基因编码髓过氧化物酶（ EC 1.11.1.7 ），这是一种位于多形核（PMN）白细胞和单核细胞嗜天青颗粒中的溶酶体血红蛋白。响应刺激，MPO 被激活为具有强大抗微生物氧化能力的瞬时中间体（Goedken 等人，2007 年）。

▼ 克隆与表达

森下等人（1987）确定了人髓过氧化物酶的部分氨基酸序列，并化学合成了 41 个碱基的寡核苷酸，其中 4 个位置含有脱氧肌苷。通过使用寡核苷酸作为探针，孤立出MPO的cDNA克隆。发现该序列包含一个开放解读码组，编码推导出的 745 个氨基酸的蛋白质。MPO的重链由467个氨基酸组成，位于蛋白质的COOH末端一半。人类基因组DNA的Southern杂交分析结果表明，人类单倍体基因组中存在1或2个MPO基因。山田等人（1987）分离并鉴定了编码人髓过氧化物酶的 cDNA。威尔等人（1987）鉴定了人类 MPO 的 cDNA 克隆。

MPO 是一种二聚体蛋白，每个二聚体包含一个 60-kD 的重链单元和一个 12-kD 的轻链亚基。主要翻译产物是单个 80-kD 蛋白质，在骨髓发育的早幼粒细胞阶段经历共翻译糖基化、蛋白水解加工和溶酶体靶向（Nauseef 等，1988）。

▼ 基因结构

约翰逊等人（1989）确定 MPO 基因包含 12 个外显子，跨度约为 13 kb。它有 2 个多聚腺苷酸化信号。

▼ 测绘

Chang 等人使用 MPO cDNA 对来自体细胞杂交克隆组的 DNA 进行 Southern 印迹分析（1987）表明 MPO 与 17 号染色体分离。原位杂交将该基因定位到 17q22-q24。库多等人（1987）和Le Beau 等人（1987）将 MPO 基因分配给 17 号染色体。后一组通过原位杂交将 MPO 基因亚定位到 17q11-q21。由于 MPO 基因在 5 例 t（15;17）中易位至 15 号染色体，Le Beau 等人（1987）得出结论，MPO 基因位于 17q12-q21。另见梁等人（1987）和梁等人（1988）. van Tuinen 等人使用包含 17 号染色体的各种缺失或易位片段的体细胞杂交体的区域作图面板，并通过原位杂交（1987）将 MPO 分配给 17q22-q23。库多等人（1988 年）通过使用 cDNA 克隆与来自一组人-小鼠细胞杂交体的 DNA 进行 Southern 印迹杂交实验以及使用流式分选的人类染色体进行 DNA 斑点印迹杂交，证实了 MPO 在 17 号染色体上的位置。三木等人（1988）发现 MPO 与 17q 上的标记有联系，MPO 最接近 17q22-q24 的生长激素簇。

通过原位杂交，Weil 等人（1988）将 MPO 基因分配给 17q12-q21。稻泽等人（1989）还通过原位杂交将 MPO 对应到 17q21.3-q23。扎基等人（1990）使用寡核苷酸探针通过原位杂交将 MPO 基因分配给 17q21-q22。法律等（1995）将 MPO 基因分配给 17q23.1，证明它位于包含 ZNF147（ 600453 ）基因的 YAC 重叠群内，在 2 项通过荧光原位杂交的孤立研究中，该基因已分配给 17q23.1。

Robinson 等人使用含有 11 号染色体的大鼠/小鼠体细胞杂交体作为唯一的小鼠材料（1990）将 Mpo 对应到小鼠 11 号染色体。通过原位杂交对该基因进行区域分配，将基因座置于 C-E1 区域，在带 11C 处具有峰。

▼ 基因功能

髓过氧化物酶是人类多形核白细胞宿主防御系统的一部分，负责对多种生物体的杀菌活性。在受刺激的 PMN 中，MPO 催化生成次卤酸，主要是生理情况下的次氯酸，以及其他大大增强 PMN 杀微生物活性的有毒中间体（Klebanoff，1999）。村尾等人（1988）发现 MPO 位于细胞核和细胞质中。核内 MPO 可能有助于保护 DNA 免受骨髓细胞成熟和功能过程中产生的氧自由基造成的损害。博雷加德和考兰（1997）对人中性粒细胞多形核白细胞颗粒进行了全面的综述。中性粒细胞颗粒分类的首要步骤是根据 MPO 的含量。过氧化物酶阳性（嗜天青或原发性）颗粒可根据其防御素含量（见125220）进一步分为富含防御素的大颗粒和缺乏防御素的较小颗粒。

使用酵母 1-杂交筛选，Lin 等人（2001）发现人类 HBP1（ 616714 ）与人类 MPO 的启动子相互作用。转染实验表明 HBP1 增强了 MPO 启动子的活性，表明 HBP1 调节发育中的骨髓细胞的转录。

艾瑟里希等人（2002）发现 MPO 调节一氧化氮（NO）的血管舒张和血管信号功能。通过对急性炎症啮齿动物模型中 MPO 的免疫组织化学可视化，他们发现该酶定位于血管内皮细胞内和周围，可能是在活化的白细胞分泌之后。在这些动物中以及在用 MPO 和过氧化氢处理的分离的大鼠主动脉节段中，血管舒张受到损害。在含有抗坏血酸盐和其他生理底物的人血浆中进行的人 MPO 生化分析显示消耗 NO 直到抗坏血酸盐水平耗尽，之后 NO 浓度恢复到稳态水平。艾瑟里希等人（2002）得出结论，在高 MPO 水平存在下改变的血管反应性是由于 MPO 产生的底物自由基对 NO 的催化消耗。

炎症与急性冠状动脉综合征的不良后果有关。髓过氧化物酶是一种丰富的白细胞酶，在因心脏原因猝死的患者发生裂隙或破裂的罪魁祸首病变中升高。布伦南等人（2003）表明，在 604 例连续确定的胸痛患者中，血浆髓过氧化物酶的单一初始测量是心肌梗塞的孤立早期预测因子，以及随后 30 天和 6 个月发生主要不良心脏事件的风险期间。与肌钙蛋白 T（ 191045 ）、肌酸激酶 MB 异构体（ 123310 ）和 C 反应蛋白（ 123260 ）相比）水平，髓过氧化物酶水平确定了在没有心肌坏死的情况下有发生心脏事件风险的患者。

在急性早幼粒细胞白血病中的作用

威尔等人（1988）发现，在所有急性早幼粒细胞白血病（M3 亚型）病例中，MPO 基因易位至 15 号染色体，这始终与染色体易位 t（15;17）（q22;q11.2）相关。在通过基因组印迹分析检查的 4 例病例中，有 2 例在白血病细胞中检测到 MPO 基因的重排。威尔等人（1988）还提出 MPO 可能在 APL 的发病机制中起关键作用。根据HGM10，MPO基因在APL中位于离断点较远的位置，并且该基因本身在APL中可能通常不会重排。

在阿尔茨海默病中的作用

已在活化的小胶质巨噬细胞和中枢神经系统的淀粉样斑块中检测到髓过氧化物酶。使用统计分析，雷诺兹等人（2000）研究了 APOE（ 107741 ）和 MPO 多态性在遗传同质的芬兰人群中阿尔茨海默病（AD; 104300 ）风险中的关系。他们发现，MPO -463A 等位基因（ 606989.0008 ）与 APOE4 的存在显着增加了男性患 AD 的风险，但对女性没有影响（男性的优势比 = 11.4 与单独的 APOE4 = 3.0）。雷诺兹等人（2000）还发现雌激素受体-α（ 133430）与 MPO A 启动子结合，这可以解释性别差异。

在心房颤动中的作用

鲁道夫等人（2010）用血管紧张素 II（见106150 ）预处理 Mpo 缺陷小鼠以激发白细胞活化，并观察到与野生型小鼠相比，心房组织中 Mpo 产物 3-氯酪氨酸的丰度降低，基质金属蛋白酶活性降低，心房纤维化减弱。在右心房电生理刺激下，Mpo 缺陷小鼠免受心房颤动，而当 Mpo 恢复时，心房颤动被逆转。鲁道夫等人（2010）测量了 27 名接受冠状动脉搭桥手术的患者的血浆 MPO 水平并进行了心房组织的免疫组织化学研究，其中 10 人患有心房颤动（见608583），并发现在伴有心房颤动的个体中，MPO 的血浆浓度更高，右心房组织中的 MPO 负荷更大。在心房中，MPO 与 3-氯酪氨酸的形成显着增加共定位。鲁道夫等人（2010）得出结论，MPO 是心肌结构重塑的关键先决条件，导致房颤易感性增加。

▼ 生化特征

晶体结构

菲德勒等人（2000）以 1.8 埃的分辨率表征了人髓过氧化物酶的晶体结构。结果证实血红素与蛋白质共价结合。

▼ 分子遗传学

髓过氧化物酶缺乏症

Nauseef 等人在 7 名完全 MPO 缺乏症患者中的 6 名（ 254600 ）（1994）鉴定了髓过氧化物酶基因中的 arg569 到 trp 突变（R569W；606989.0001）。孤立地，Kizaki 等人（1994 年）在一名 65 岁的西班牙裔女性中发现了 MPO 基因中相同 R569W 突变的纯合性，该女性在常规血液检查中发现 MPO 缺乏。

罗马诺等人（1997）研究了一个 MPOD 家庭，其中父亲是MPO 基因错义突变（M251T; 606989.0003 ）和 14 bp 缺失（ 606989.0004 ）的复合杂合子。他受影响的 5 岁女儿是 14 bp 缺失的杂合子；他的妻子也降低了髓过氧化物酶的活性，但没有携带任何突变。作者认为，妻子的缺陷可能是一种调节突变。

DeLeo 等人在 4 个受累个体超过 3 代患有髓过氧化物酶缺乏症的家庭（1998）确定了 MPO 基因中错义突变的杂合性（Y173C; 606989.0002 ）。

在意大利对大约 40,000 名 MPO 缺乏症进行分析的人中，Marchetti 等人（2004）确定了 7 个部分缺乏和 8 个完全缺乏 MPO。在这些患者中，3 名先前鉴定（606989.0001和606989.0003 - 606989.0004）和 6 个新的 MPO 基因突变被检测到，包括 4 个错义突变（参见例如，606989.0005和606989.0006）和剪接突变（606989.0007）。

在一名患有 MPOD 的日本患者中，Ohashi 等人（2004）确定了 MPO 基因中错义突变的纯合性（G501S; 606989.0009 ）。在另一名日本 MPOD 患者中，Persad 等人（2006）确定了 MPO（ 606989.0010 ）中的 R499C 替代。两名患者均无症状，并通过自动流式血细胞化学筛查确定。

联想研究

有关 MPO 基因启动子多态性与阿尔茨海默病（见104300）、吸烟者对肺癌的保护（见211980）或绝经后妇女动脉粥样硬化进展之间可能关联的讨论，见606989.0008。

有关 MPO 基因变异与脓疱型银屑病之间可能关联的讨论，请参见 PSORS1（ 177900 ）。

▼ 细胞遗传学

波兰等人（2009）报道了一名患有急性髓性白血病（AML; 601626 ）亚型 M1 和获得性易位 t（17;19）（q22;q13.32）的 10 岁男孩。17号染色体易位断点位于MPO基因的启动子/增强子区域，19号染色体易位断点位于ZNF296基因（613226）的启动子区域，Poland等人（2009 年）称为 ZNF342。易位导致含有 MPO 基因启动子/增强子区的衍生染色体 17 与 ZNF296 基因的启动子和编码区融合，导致患者白血病细胞中 ZNF296 表达上调 90 倍。

▼ 等位基因变体（ 10 个精选示例）：

.0001 骨髓过氧化物酶缺乏症
MPO，ARG569TRP
Nauseef 等人在 7 名完全髓过氧化物酶缺乏症患者中的 6 名（MPOD; 254600 ）（1994）描述了 MPO 基因组序列的外显子 10 中核苷酸 8089 处的 C 到 T 替换。在氨基酸水平上，该突变用色氨酸（R569W）取代了密码子 569 处的精氨酸。一名患者的突变是纯合子，而其他患者是杂合子。第七名患者是唯一没有突变的完全缺陷个体。

孤立地，Kizaki 等人（1994）报道了一名 65 岁的西班牙裔女性，她在通过自动流式细胞仪进行的常规血液检查中发现 MPO 缺乏。患者没有反复感染史，也没有服用已知会干扰 MPO 活性的药物。其他家庭成员无法进行研究。粒细胞没有 MPO 活性，并且通过蛋白质印迹显示完全没有成熟和前体 MPO 蛋白。通过Southern印迹，检测到一个新的BglII片段。外显子 10 的 PCR 产物的直接测序显示密码子 569 处的 C 到 T 转换，导致精氨酸（CGG）到色氨酸（TGG）取代并产生新的 BglII 位点。该突变是纯合的。在 400 名正常人中未发现。

恶心等（1996）使用表达正常 MPO 或 R562W 突变的稳定转染的 K562 细胞检查了 R569W 突变对 MPO 生物合成和加工的影响。作者得出的结论是，该突变导致了一种不经过翻译后加工成具有酶活性的 MPO 物种的载脂蛋白-MPO 形式。

在 2 名完全 MPOD 的意大利患者中，1 名女性（患者 2）和 1 名男性（患者 8），Marchetti 等人（2004）确定了 R569W 突变（c.1705C-T）和 MPO 基因中的另一个突变的复合杂合性：患者 2 中的 14 bp 缺失（ 606989.0004 ）和患者 8 中的 M251T 替换（ 606989.0003 ）。

.0002 骨髓过氧化物酶缺乏症
MPO，TYR173CYS
DeLeo 等人在 4 个受影响个体中超过 3 代患有髓过氧化物酶缺乏症（MPOD; 254600 ）（1998）确定了 MPO 基因中 tyr173 到 cys（Y173C）替换的杂合性。父亲完全缺乏MPO，而他的2个孩子和1个孙子部分缺乏；作者认为父亲有另一个尚未确定的突变。他们评估了突变对表达正常或突变蛋白的转染子中 MPO 加工和靶向的影响。尽管表达 Y173C 突变的细胞合成的前体是糖基化的，但与分子伴侣钙网蛋白（ 109091 ）和钙连接蛋白（ 114217 ）相关），并获得血红素，它既没有经过蛋白水解加工成成熟的 MPO 亚基，也没有分泌出来。在内质网中与钙网蛋白和钙连接蛋白长期结合后，突变型 MPO 被降解。

.0003 骨髓过氧化物酶缺乏症
MPO，MET251THR
罗马诺等人（1997）描述了一名患有髓过氧化物酶缺乏症（MPOD; 254600 ）的 5 岁女孩。她的父亲也有 MPOD，而她的母亲有 24% 的 MPO 活动。虽然父亲和女儿都没有典型的 MPO 吸收光谱，但父亲的中性粒细胞，而不是女儿的中性粒细胞，含有与 MPO 抗原相关的物质。父亲是 MPO 突变的复合杂合子：T 到 C 转换导致非保守的 met251 到 thr（M251T）取代，以及外显子 9（ 606989.0004 ）内的 14 bp 缺失）。M251T 替换发生在血红素口袋中轻链的 C 末端区域。女儿从父亲那里继承了 14 bp 的缺失。令人惊讶的是，不同的 mRNA 表型是由父亲和女儿的 14 bp 缺失引起的。父亲和女儿中 14 bp 缺失等位基因的不同行为可能是对改变的剪接 mRNA 的分化阶段依赖性控制的结果。从母亲那里继承的 mRNA 具有野生型序列；母亲的MPO cDNA和MPO基因均未发现突变。母亲的缺陷可能是调节突变。

在 1 名男性（患者 9）和 2 名女性（患者 3 和 12）意大利部分 MPOD 患者中，Marchetti 等人（2004）确定了 MPO 基因中 M251T 取代的杂合性。他们还报告了 1 名患有完全 MPOD 的男性患者（患者 8），他是 M251T 和 MPO 中的 R569W 突变（ 606989.0001 ）的复合杂合子。

.0004 骨髓过氧化物酶缺乏症
MPO，14-BP DEL
讨论Romano 等人在髓过氧化物酶缺乏症（MPOD; 254600 ）患者中以复合杂合状态发现的 MPO 基因中的 14 bp 缺失（1997），见606989.0003。

在一名患有完全性 MPOD 的意大利女性患者（患者 4）中，Marchetti 等人（2004）确定了 MPO 基因中 14 bp 缺失的纯合性。他们还报告了 3 名患有完全 MPOD 的意大利患者（患者 2、13 和 15），这些患者是 14 bp 缺失和 MPO 基因中的另一个突变的复合杂合子：患者 2的 R569W 突变（ 606989.0001 ），c.2031患者 13 中存在 -2A-C 剪接位点突变（ 606989.0007 ），患者 15 中存在 W643A 变体。

.0005 骨髓过氧化物酶缺乏症
MPO, ALA332VAL
在一名患有部分髓过氧化物酶缺乏症（MPOD; 254600 ）的意大利男性患者（患者 5）中，Marchetti 等人（2004）在 MPO 基因的外显子 7 中发现了一个杂合的 995C-T 转换，导致前肽序列（成熟蛋白中的 A166V）发生 ala332-to-val（A332V）突变。在一名患有完全 MPOD 的意大利男性患者（患者 10）中，他们鉴定出复合杂合状态的 A332V 突变，在 MPO 基因的外显子 10 中具有 1715T-G 颠换，导致 leu572 到 trp 突变（L572W；606989.0006）在前肽序列中（成熟蛋白中的 L406W）。

.0006 骨髓过氧化物酶缺乏症
MPO、LEU572TRP
讨论了 MPO 基因中的 leu572 到 trp（L572W）突变，该突变在患有髓过氧化物酶缺乏症（MPOD; 254600 ）的患者中以复合杂合状态发现，由Marchetti 等人（2004），见606989.0005。

.0007 骨髓过氧化物酶缺乏症
MPO，IVS11AS，交流，-2
在 2 名患有完全髓过氧化物酶缺乏症（MPOD; 254600 ）的意大利女性患者（患者 1 和 7）中，Marchetti 等人（2004）确定了 MPO 基因（IVS11AS-2A-C）内含子 11 的 3 主剪接位点中 2031A-C 颠换的纯合性。在第三名患有完全 MPOD 的患者（患者 13）中，他们鉴定出复合杂合状态下的 IVS11AS-2A-C 颠换，MPO 基因的外显子 9 有 14 bp 缺失（606989.0004）。由于难以从 MPO 缺陷患者获取骨髓样本来研究体内 MPO mRNA 剪接，因此作者建立了一个真核表达系统来研究 IVS11AS-2-AC 突变如何改变 MPO 前 mRNA 剪接。观察到位于真实 3 素剪接位点上游 109 bp 处的神秘 3 素剪接位点的激活。109 bp 插入导致移码，导致过早终止密码子和缺乏酶活性的异常 MPO 前体。

.0008 阿尔茨海默病，易感性
肺癌，预防，包括在吸烟者中
MPO，-463G-A
雷诺兹等人（2000）在 MPO 基因的 Alu 编码激素反应元件内鉴定了一个 -463G-A 启动子多态性。G 等位基因与更强的启动子活性和基因表达相关，而 A 等位基因为核因子或受体创造了结合位点。G/G 基因型是最常见的。雷诺兹等人（2000）发现 MPO -463A 等位基因与 APOE4（见107741）的存在显着增加了男性患阿尔茨海默病（ 104300 ）的风险，但在女性中却没有（男性的优势比 = 11.4 vs APOE4单独= 3.0）。雷诺兹等人（2000）还发现雌激素受体-α（ 133430）与 MPO A 启动子结合，这可以解释性别差异。

马克拉等人（2003）在一项针对不同 MPO 基因型绝经后妇女的 5 年随访研究中，研究了长期激素替代疗法（HRT）对动脉粥样硬化进展的影响。通过超声确定腹主动脉和颈动脉的动脉粥样硬化严重程度评分，并分析MPO基因型。在具有 -463G/A 多态性 GG 基因型的受试者中，对照组动脉粥样硬化严重程度评分的进展明显快于 HRT 组（基因型与时间相互作用，P = 0.042），而在 A 等位基因携带者中有对照组和 HRT 之间的动脉粥样硬化严重程度评分进展没有显着差异。作者得出结论，与具有相同基因型但没有 HRT 的对照组相比，HRT 对 GG 基因型受试者动脉粥样硬化进展的影响似乎特别有益。他们认为这些结果可能有助于更详细地了解 HRT 在动脉粥样硬化疾病中的益处和可能的风险。

Zappia 等人对来自意大利南部的 148 名散发性阿尔茨海默病患者进行了研究（2004）发现具有 G/G 基因型赋予该疾病发展的优势比为 1.65。当与 α-2-巨球蛋白多态性基因型 1000val/val（ 103950.0001 ）结合时，优势比增加到 23.19。作者提出，2 种基因型的协同效应可能代表促进 β-淀粉样蛋白沉积或降低淀粉样蛋白清除率，并指出 MPO 会产生氧化条件。研究结果与 APOE4 状态无关。

泰奥利等人（2007）对来自环境致癌物遗传易感性数据库的 10 项研究（3,688 例病例和 3,874 例对照）的个人数据进行了汇总分析。调整后，髓过氧化物酶 -463G-A 多态性的 A/G 基因型和 A/A 基因型肺癌（ 211980 ）的优势比为 0.88（95% CI 0.80-0.97）和 0.71（95% CI 0.57-0.88）吸烟、年龄、性别和种族。肺癌与髓过氧化物酶 -463G/A 多态性之间的负相关在男性和女性中同样存在，两种性别的年龄相关性没有差异。髓过氧化物酶-463G/A多态性对曾经吸烟者具有显着保护作用，但对从不吸烟者则没有。

.0009 骨髓过氧化物酶缺乏症
MPO, GLY501SER
在一名患有髓过氧化物酶缺乏症（MPOD; 254600 ）的日本患者中， Ohashi 等人（2004）鉴定了 MPO 基因外显子 9 中的纯合 1051G-A 转换，导致接近 his502 的 gly501-to-ser（G501S）取代，这与血红素结合有关。患者的母亲具有一半正常的 MPO 活性，是该突变的杂合子。先证者无症状，通过自动流式血细胞化学筛查确定。

Goedken 等人使用体外功能表达研究（2007）发现 G501S 和 R499C（ 606989.0010 ） MPO 突变体都没有过氧化物酶活性。虽然两者都被翻译成进入分泌途径的全长 MPO 前体蛋白，但都没有经过蛋白水解加工成亚基。两种突变都存在于血红素袋的近端，并且都显示出低效的血红素采集。

.0010 骨髓过氧化物酶缺乏症
MPO，ARG499CYS
在一名患有髓过氧化物酶缺乏症（MPOD; 254600 ）的日本患者中， Persad 等人（2006）发现了 MPO 基因中的突变，导致 arg400 到 cys（R499C）取代接近 his502，这与血红素结合有关。该患者无症状，通过自动流式血细胞化学筛查确定。

Goedken 等人的体外功能表达研究（2007）表明突变蛋白的血红素获取效率低下并且缺乏酶活性（参见606989.0009）。