钾通道，钙激活，中/小电导，亚科 N，成员 3, MEMBER 3; KCNN3

SK3
SKCA3

HGNC 批准的基因符号：KCNN3

细胞遗传学位置：1q21.3 基因组坐标（GRCh38）：1:154,697,454-154,870,280（来自 NCBI）

正文

▼ 克隆与表达

脊椎动物神经元的动作电位之后会出现后超极化（AHP），这种现象可能持续数秒，并且可能对神经元的放电模式产生深远的影响。AHP 的每个组成部分在动力学上都是不同的，并且由不同的钙激活钾通道介导。SK通道以与电压无关的方式激活，具有相对较小的单位电导和对钙的高敏感性。科勒等人（1996）分离出编码 SK 通道家族的大鼠和人脑 cDNA，他们将其命名为 SK1（KCNN1; 602982）、SK2（605879）和 SK3。所有 3 种蛋白质均含有细胞内 N 和 C 末端以及 6 个高度保守的跨膜片段。原位杂交显示，编码这些亚基的 mRNA 在大鼠大脑中广泛表达，具有不同但重叠的模式。

钱迪等人（1998）鉴定了编码推导的 731 个氨基酸蛋白质的人类 SK3 cDNA。

▼ 基因结构

Chandy 等人（1998）确定 SK3 基因包含 2 个 CAG 三核苷酸（聚谷氨酰胺）重复序列。

维特金特等人（1998）表明两个串联排列的 CAG 重复序列均位于 SK3 基因的外显子 1 中。

孙等人（2001）报道了 KCNN3 基因的基因组组织和启动子分析。

▼

使用体细胞杂交 DNA 的 PCR 扩增和 2 个 P1 人工染色体克隆的荧光原位杂交（FISH）进行作图，Wittekindt 等人（1998）将 SK3 基因物理定位于 1q21.3。

纳冯等人（1998）使用 FISH 将 KCNN3 基因定位于 1q21。

奥斯汀等人（1999）通过辐射杂交分析将 KCNN3 基因（他们称为人类 KCa3（hKCa3））对应到 1q21。

▼ 分子遗传学

Zimmermann-Laband 综合征 3

Bauer 等人在 3 名无关的 Zimmermann-Laband 综合征患者（ZLS3; 618658）中进行了研究（2019）鉴定了 KCNN3 基因（602983.0001-602983.0003）中从头错义突变的杂合性，这些突变在公共变异数据库中未发现。在功能分析中，所有 3 个变体均显示出功能获得效应。

可能与精神分裂症有关

钱迪等人（1998）发现对照个体中第二个（3素数）CAG 重复序列具有高度多态性，等位基因的重复大小为 12 至 28 个。Chandy 等人引用了之前关于精神分裂症（181500）和双相情感障碍 I（参见 125480）患者的扩展 CAG 阵列的报告（1998）测试了 SK3 较长等位基因与这些神经精神疾病之间的关联。他们发现，精神分裂症患者的较长等位基因在统计学上显着过高，双相情感障碍患者也存在类似的不显着趋势，这为较长等位基因与疾病之间可能存在关联提供了证据。钱迪等人（1998）提出，聚谷氨酰胺重复序列长度的轻微变化可能会产生通道功能的微妙改变，从而导致神经元行为的改变。

Wittekindt 等人之前在 98 名患者和 117 名对照者中发现了 KCNN3 基因的高度多态性第二个（更多 3 素数）CAG 重复序列与精神分裂症之间的关联（1998）对另外 19 名精神分裂症患者进行了基因分型，并对整组患者和对照组进行了统计分析，以调查患者的发病年龄、家族史和性别对所观察到的关联的可能影响。没有发现这些因素会影响结果。在 86 名 I 型双相情感障碍患者和对照中发现，两个 CAG 重复的等位基因频率没有显着差异。

纳冯等人（1998）观察到，与对照组相比，以色列犹太精神分裂症患者 KCNN3 基因内较大的 CAG 重复存在相关性。

弗莱堡等人（1998）在 20 个具有预期临床证据的家庭或 58 名散发性精神分裂症患者中，没有发现扩展等位基因与精神分裂症之间存在关联的证据。

在国家心理健康研究所（NIMH）精神分裂症遗传学倡议的家庭中，奥斯汀等人（1999）比较了不一致同胞的遗传和受影响后代的父母遗传。总体而言，没有令人信服的证据表明 KCNN3 CAG 长度在精神分裂症患者和对照组之间存在差异。也没有证据表明长 CAG 重复等位基因的父母过度遗传给受影响的后代。

其他协会待确认

有关 KCNN3 基因变异与孤立性心房颤动之间可能关联的讨论，请参阅 ATFB1（608583）。

有关 KCNN3 基因变异与非肝硬化门脉高压（NCPH）之间可能关联的讨论，请参阅 617068。

▼ 动物模型

Bond 等人（2000）通过同源重组靶向 SK3 基因，插入一个基因开关，允许对 SK3 表达进行实验调节，同时保留正常的 SK3 启动子功能。SK3 的缺失不会产生明显的表型后果。然而，SK3 过度表达会导致缺氧引起异常呼吸反应并影响分娩，这可能是通过影响子宫收缩来实现的。这两种情况都可以通过沉默基因来纠正。邦德等人（2000）得出的结论是，他们的结果表明 SK3 通道是睡眠呼吸暂停或婴儿猝死综合症等疾病以及调节分娩过程中子宫收缩的潜在治疗靶点。

布兰克等人（2003）发现，与年轻小鼠（4-6 个月）的海马相比，老年小鼠（22-24 个月）的海马中 SK3 通道转录本和蛋白质更丰富。老年小鼠在微量条件反射中表现出海马依赖性学习能力下降，而当用 SK3 反义寡核苷酸治疗时，这种情况被逆转。作者认为，老年小鼠海马 SK3 通道表达增加可能代表了一种导致年龄依赖性学习记忆和突触可塑性下降的机制。

Taylor 等人通过直接调节 SK3 基因表达，使用转基因小鼠（SK3-T/T），其中 SK3 表达水平可以通过饮食强力霉素（DOX）进行控制（2003）评估了 SK3 通道在脉管系统中的影响。在完整的动脉中，SK3 通道导致内皮膜电位持续超极化，并传递至动脉平滑肌。通过 apamin 治疗、用 DOX 抑制 SK3 表达或去除内皮，压力和去氧肾上腺素诱导的 SK3-T/T 动脉收缩明显增强。此外，抑制SK3表达会导致血压显着且可逆的升高。泰勒等人（2003）得出结论，内皮 SK3 通道对阻力动脉产生深远的强直超极化影响，

除了一氧化氮（NO）和前列环素之外，第三种分子身份未知的因子或信号通路，称为内皮衍生超极化因子（EDHF），被认为有助于内皮依赖性血管舒张。布拉勒等人（2009）发现基因 Ik1（KCNN4; 602754）敲除结合条件性 Sk3 敲除的小鼠能够存活、具有生育能力，并且没有明显的行为或神经缺陷。然而，Ik1/Sk3 联合缺乏会消除内皮钙激活钾电流，并损害乙酰胆碱诱导的平滑肌超极化以及体内导管动脉和阻力小动脉的 EDHF 型扩张。仅 Ik1 缺乏就会对乙酰胆碱诱导的 EDHF 型血管舒张产生严重影响，而 Sk3 缺乏单独会损害由乙酰胆碱或剪切应力刺激诱导的 NO 介导的扩张。因此，Ik1/Sk3 缺陷的小鼠动脉血压升高，这在体力活动期间最为明显。双敲除小鼠中 Sk3 的过度表达部分恢复了 EDHF 和 NO 型血管舒张并降低了升高的血压。布拉勒等人（2009）得出结论，SK3 和 IK1 通道在控制动脉血压方面具有不同的刺激依赖性作用。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 ZIMMERMANN-LABAND 综合征 3
KCNN3，SER436CYS
在一名患有 Zimmermann-Laband 综合征（ZLS3；618658）的 46 岁男性（受试者 1）中，Bauer 等人（2019）鉴定了 KCNN3 基因中从头 c.1306A-T 颠换（c.1306A-T, NM_002249.6）的杂合性，导致高度保守残基处的 ser436 到 cys（S436C）取代。该突变不存在于他未受影响的父母中，也不存在于 dbSNP138、1000 基因组计划、外显子组变异服务器、ExAC 或 gnomAD 数据库中。功能分析揭示了功能获得效应，与完整细胞中的野生型通道相比，S436C 突变通道的表观 Ca（2+）敏感性增加了约 4 倍。

.0002 ZIMMERMANN-LABAND 综合征 3
KCNN3，LYS269GLU
对于一名患有 Zimmermann-Laband 综合征（ZLS3；618658）的 4.5 岁女孩（受试者 2），Bauer 等人（2019）鉴定了 KCNN3 基因中从头 c.805A-G 转变（c.805A-G, NM_002249.6）的杂合性，导致高度保守残基处的 lys269-to-glu（K269E）取代。她未受影响的父母、ExAC 或 gnomAD 数据库中均不存在该突变。功能分析揭示了功能获得效应，与完整细胞中的野生型通道相比，K269E 突变体通道的表观 Ca（2+）敏感性增加了约 4 倍。

.0003 ZIMMERMANN-LABAND 综合征 3
KCNN3，GLY350ASP
在一名患有 Zimmermann-Laband 综合征（ZLS3；618658）的 5.5 岁女孩（受试者 3）中，Bauer 等人（2019）鉴定了 KCNN3 基因中从头 c.1049G-A 转变（c.1049G-A, NM_002249.6）的杂合性，导致高度保守残基处的 gly350 到 asp（G350D）取代。她未受影响的父母、ExAC 或 gnomAD 数据库中均不存在该突变。功能分析揭示了功能获得效应，与完整细胞中的野生型通道相比，G350D 突变体通道的表观 Ca（2+）敏感性增加了约 4 倍。