DNA 碎片因子，45-KD，α 亚基; DFFA

DFF1
DFF45
半胱天冬酶激活的 DNase 抑制剂；ICAD

HGNC 批准的基因符号：DFFA

细胞遗传学定位：1p36.22 基因组坐标（GRCh38）：1:10,456,521-10,472,528（来自 NCBI）

文本

▼ 克隆与表达

刘等人（1997）从 HeLa 细胞质中鉴定并纯化了一种蛋白质，该蛋白质被半胱天冬酶-3 激活后可在共孵育细胞核中诱导 DNA 片段化（600636）。这种蛋白质被他们命名为 DNA 片段因子（DFF），被发现是 40-kD（DFFB; 601883）和 45-kD（DFFA）亚基的异二聚体。从其 cDNA 序列确定的 HeLa 细胞 45-kD 亚基的氨基酸序列表明，它是一种新型蛋白质。

▼ 基因功能

刘等人（1997）确定半胱天冬酶-3 在 2 个位点切割 45-kD 亚基，产生产生 DNA 片段化的活性因子，而无需进一步需要半胱天冬酶-3 或其他胞质蛋白。在经历凋亡的细胞中，45-kD 亚基的裂解模式与体外半胱天冬酶-3 的裂解模式相同。这些结果描绘了细胞凋亡过程中的直接信号转导途径：半胱天冬酶-3 到 DFF 到 DNA 片段化。

井野原等人（1998）报道了 2 个哺乳动物基因的鉴定和表征，他们将其称为 CIDEA（604440）和 CIDEB（604441）（细胞死亡诱导 DFFA 样效应子 A 和 B），编码与 DFF45 N 端区域同源的高度相关蛋白。研究发现 CIDEA 和 CIDEB 可以激活哺乳动物细胞的细胞凋亡，并且这种作用会被 DFF45 抑制，但不会被半胱天冬酶抑制剂抑制。 CIDEA 的表达诱导 293T 细胞中的 DNA 断裂，并且这也被 DFF45 抑制，进一步表明 DFF45 抑制 CIDE 的凋亡活性。除了哺乳动物 CIDEA 和 CIDEB 之外，Inohara 等人（1998）鉴定了 DREP1，它是 DFF45 的果蝇同源物，可以抑制 CIDEA 介导的细胞凋亡。突变分析显示，CIDEA的C端区域对于杀伤是必要且充分的，而位于N端的与DFF45同源的区域是DFF45抑制CIDEA诱导的细胞凋亡所必需的。 CD95/Fas（134637）介导的细胞凋亡被 CIDE 增强，但被 DFF45 抑制。这些研究表明，DFF45 在进化上是保守的，并暗示 CIDE 作为 DFF45 抑制效应子，促进细胞死亡和 DNA 断裂。

▼ 基因结构

通过计算机分析，Abel 等人（2002）确定 DFFA 基因包含 6 个外显子，跨越大约 11 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

利克等人（1997）通过荧光原位杂交将 DFFA 基因定位到 1p36.3-p36.2。

▼ 分子遗传学

阿贝尔等人（2002）提出证据表明 DFFA 基因位于斯堪的纳维亚神经母细胞瘤中最小的缺失重叠区域（参见 256700）。他们对 44 个原发性神经母细胞瘤肿瘤中的 DFFA 和半胱天冬酶-9（602234）进行了基因组序列分析，并在 2 个肿瘤中检测到 DFFA 基因中的罕见等位基因变异，即外显子 2 中的 206T-C 转变，导致在保留的蛋白质疏水斑块中出现非极性到极性取代（ile69 到 thr；I60T）。由于在一个肿瘤中删除了该多态性的更常见等位基因，该变体以半合子形式存在，而在另一个肿瘤中则以杂合子形式存在。 194 个正常对照等位基因中只有 1 个被发现携带这种变异；因此，97 个健康对照个体中没有一个是纯合的。此外，RT-PCR表达研究表明DFFA基因在低期神经母细胞瘤中表达，在高期神经母细胞瘤中表达程度较低。