白细胞介素 21 受体; IL21R

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包含 IL21R/BCL6 融合基因

HGNC 批准的基因符号：IL21R

细胞遗传学定位：16p12.1 基因组坐标（GRCh38）：16:27,402,161-27,452,042（来自 NCBI）

▼ 描述

I 型细胞因子受体，例如 IL21R，包括造血生长因子以及许多白细胞介素的受体（例如 IL2；147680）。一些 I 型受体能够通过同二聚化发出信号，而其他受体则共享共同的 β 链或共同的细胞因子受体 γ 链，γ（c）（IL2RG; 308380），其突变导致 X 连锁严重联合免疫缺陷（XSCID; 300400）（Ozaki 等人，2000；Parrish-Novak 等人，2000）。

▼ 克隆与表达

Ozaki 等人通过使用基因预测程序和 BLAST 比较扫描基因组中的“虚拟”开放解读码组，然后对各种免疫系统组织进行嵌套 RT-PCR（2000）鉴定了编码 IL21R 的 cDNA，他们将其称为 NILR（新型白细胞介素受体）。序列分析预测，推导的 538 个氨基酸的 IL21R 蛋白与人 IL2RB（146710）最密切相关，与小鼠 IL21r 62% 相同，包含 4 个保守的 cys 残基、5 个潜在的 N 连接糖基化位点、许多潜在的 O 连接糖基化位点以及胞外区的 WSXWS 基序，这是 I 型细胞因子受体的典型特征。IL21R 在其胞内区域也有一个 Box 1 区域。免疫沉淀和蛋白质印迹分析显示 NK-、T-、

通过搜索 EST 数据库，Parrish-Novak 等人（2000）还鉴定了编码 IL21R 的 cDNA。除了 Ozaki 等人报道的主题之外（2000），帕里什-诺瓦克等人（2000）指出细胞内 Box 2 基序的存在作为 IL21R 中额外的潜在信号序列。Northern 印迹分析仅在淋巴组织中检测到 IL21R 转录本。原位杂交分析在正常淋巴组织和纤维化肺的细胞子集中检测到 IL21R mRNA，但在正常肺中未检测到 IL21R mRNA。流式细胞分析显示 CD23（151445）阳性 B 细胞、B 细胞系、T 细胞白血病系和 NK 细胞系表达 IL21（605384）结合伴侣。RT-PCR 分析检测到外周 NK 细胞上的 IL21R。

▼ 基因功能

通过表达具有 IL21R 胞质尾部的嵌合蛋白，Ozaki 等人（2000）发现IL21R可以转导生长信号。在存在或不存在 IL2RG 的情况下，结合分析无法检测到 IL21R 与 IL2、IL4（147780）、IL7（146660）或 IL15（600554）之间的任何相互作用。

Parrish-Novak 等人通过表达具有 IL21R 胞质尾部的嵌合蛋白（2000）证实IL21R可以转导生长信号。Parrish-Novak 等人通过表达全长 IL21R（2000）确定 T 细胞条件培养基含有受体 IL21 的生长诱导配体，可被可溶性 IL21R 阻断。功能分析表明 IL21R 似乎通过同二聚化转导信号。

浅尾等人（2001）表明，IL21 在 IL2RG 缺陷细胞系中与 IL21R 结合，但无法转导信号。在表达 IL2RG 的细胞系中，发生 JAK1、JAK3（600173）、STAT1（600555）和 STAT3（102582）的结合和激活，表明 IL2RG 是功能性 IL21R 复合物不可或缺的亚基。

Pene 等人使用 ELISA（2006）发现，在用抗 CD40（109535）和重组 IL4 刺激后，重组人 IL21 增强了 CD19（107265）阳性/CD27（TNFRSF7; 186711）阴性初始淋巴细胞和 CD19 阳性/CD27 阳性记忆 B 淋巴细胞的增殖和 IgE（参见 147180）产生。然而，报告基因检测和 Northern 印迹分析表明，重组 IL21 不影响抗 CD40 和重组 IL4 响应的 IgE 恒定区启动子激活或 mRNA 表达。在不存在抗 CD40 的情况下，重组 IL21 诱导 IFNG（147570）产生并抑制重组 IL4 诱导的 IgE 产生。IL21R 基因中 -83T-C 启动子多态性杂合的个体（605383. 与野生型 IL21R 个体相比，重组 IL21 诱导的 IFNG 产生和 IgE 合成抑制减少。佩内等人（2006）得出结论，IL21 差异性地调节 IgE 产生，部分原因是 IL21R 基因的多态性。

通过突变分析，Zeng 等人（2007）表明小鼠Il21r的tyr510是Il21诱导的Stat1和Stat3磷酸化以及Il21介导的Il3（147740）依赖性pro-B Ba/F3细胞的最大增殖所必需的。来自 Stat1/Stat3 双敲除小鼠的 Cd8（参见 186910）阳性 T 细胞对 Il21 加 Il15 的反应表现出增殖减少（600554）。Il21 弱诱导 Shc（SHC1；600560）和 Akt（AKT1；164730）磷酸化，与此一致，MAPK（参见 176948）和 PI3K（参见 601232）途径的特异性抑制剂抑制 Il21 介导的增殖。曾等人（2007）得出结论，JAK-STAT、MAPK 和 PI3K 通路参与 IL21 信号传导。

金等人（2009）发现与对照相比，特应性皮炎患者的皮损中 IL21 和 IL21R 的表达增加（见 603165）。IL21由浸润真皮的单核白细胞表达，在皮损表皮中检测到微弱，特别是在急性湿疹改变较严重的区域。在皮肤损伤的表皮角质形成细胞中以及沿着真皮/表皮交界处以颗粒状表达模式观察到 IL21R 表达。相反，正常皮肤没有IL21蛋白表达，只有微弱的IL21R表达。

Barnett 等人使用共焦显微镜（2012）表明，免疫后，Bcl6（109565）、Il21r 和 Prkcz（176982）以极化方式与微管组织中心共定位到小鼠生发中心 B 细胞分裂平面的一侧，从而通过子细胞产生命运改变分子的不平等遗传。缺乏 Icam1（147840）的小鼠的生发中心 B 细胞无法不对称分裂。巴尼特等人（2012）提出，缺乏组成性附着的运动细胞可以从微环境中接收临时极性线索，以产生子细胞多样性和自我更新。

▼ 基因结构

通过基因组分析，Ozaki 等人（2000）确定IL21R基因含有9个编码外显子。帕里什-诺瓦克等人（2000）发现 IL21R 基因跨度约为 20 kb。

▼

通过基因组分析进行绘图，Ozaki 等人（2000）确定 IL21R 基因与 16p12 上的 IL4R（147781）相邻。Parrish-Novak 等人使用辐射混合分析（2000）将 IL21R 基因定位到 16p11。

▼ 分子遗传学

导致 IgE 水平升高

赫克等人（2003）在 IL21R 基因启动子区域 -83T-C（605383.0001）中发现了一个 SNP，该 SNP 与女性 IgE 水平升高（147050）显着相关，但与男性无关。

免疫缺陷56

Kotlarz 等人在来自 2 个不相关的近亲家庭的 4 名患有免疫缺陷 56（IMD56; 615207）的患者中（2013）在 IL21R 基因中鉴定出 2 个不同的纯合功能丧失突变（分别为 605383.0002 和 605383.0003）。患者起病较早，反复感染，均因隐孢子虫感染而发展为慢性肝病。实验室研究显示淋巴细胞数量正常，但 B 细胞类型有缺陷、IgG 低、抗体反应有缺陷，以及对某些抗原的 T 细胞反应有缺陷。患者细胞表现出 IL21R 介导的信号传导受损以及下游介质（包括 STAT 蛋白）磷酸化的严重废除（参见例如 STAT3, 102582）。

Stepensky 等人在一名 8 岁女孩中，由巴勒斯坦近亲父母所生，IMD56（2015）鉴定了 IL21R 基因中的纯合错义突变（R201Q; 605383.0004）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。该患者有反复感染，但没有发展为肝病。该突变不干扰IL21R mRNA表达水平，但流式细胞仪无法检测到表面蛋白表达及其在CD40刺激后的上调。

▼ 细胞遗传学

Ueda 等人（2002）发现 IL21R 基因是 BCL6（109565）在 t（3;16）（q27;p11）易位中的伴侣。在 2 个案例中，他们发现 16p11 上的断点位于 IL21R 的 27 kb 内含子 1 内。t（3;16）的结果是，IL21R 的启动子区域以相同的转录方向取代了 BCL6 的调控序列。淋巴瘤中期细胞的荧光原位染色体杂交揭示了der（3）t（3;16）染色体上同时含有BCL6和IL21R序列的融合信号。本研究在BCL6易位的非免疫球蛋白伴侣列表中添加了一类新的基因，即细胞因子受体基因，其表达与淋巴细胞密切相关。

▼ 动物模型

卡赛安等人（2002）通过同源重组和外显子 1 缺失产生了 Il21r 缺陷小鼠。这些小鼠具有正常的 NK 细胞发育和对体内 Poly I:C 或体外 IL15 的反应，但对 IL21 没有反应。在野生型小鼠中，IL21 限制了 NK 细胞的生长，但不限制其活化，但不限制 T 细胞，以响应无抗原培养物中的 IL15 或 IL2。IL21 可以增强这些小鼠活化 NK 细胞的功能，但不会促进 NK 细胞活力或防止细胞凋亡。来自用 IL15 处理的野生型或 Il21r -/- 小鼠的 CD8 阳性 T 细胞增殖并表达高水平的 CD44（107269），这是“记忆”T 细胞的标记。添加 IL21 可以抵消野生型小鼠中 IL15 的影响，但不能抵消 IL21r 缺陷小鼠的影响，并且还可以阻止表达 IFNG 受体 CD119（IFNGR1; 107470）的细胞的扩增，以及表达 IL2RA（CD25; 147730）和 IL2RB/IL15RB（CD122）但不表达 IL2RG（CD132）的细胞。IL21 增强了用抗 CD3（参见 186830）或同种异体细胞刺激的野生型溶细胞 T 细胞的增殖和效应功能。卡赛安等人（2002）提出IL21促进先天免疫和适应性免疫之间的转变。

除了由常见细胞因子受体 γ 链亚基突变引起的 XSCID 之外，IL7R 基因（146661）突变的患者也会出现 T 细胞缺陷的常染色体形式 SCID（600802）。IL7 对于小鼠 B 细胞发育至关重要，但对于人类则不然。尾崎等人（2002）通过敲除 Il4 和 Il21r 基因，开发了一种具有类似于人类 XSCID 表型的小鼠模型。仅缺乏 Il21r 基因的小鼠具有正常的 B 细胞和 T 细胞表型和功能，但 IgG1 和 IgG2b 较低以及血清 IgE 水平较高。用各种抗原和寄生虫弓形虫免疫后，IgG1抗体以及抗原特异性IgG2b和IgG3抗体的正常增加明显低于野生型小鼠，抗原特异性 IgE 反应异常显着增加。相比之下，同时缺乏 Il4 和 Il21r 的小鼠表现出较低水平的 IgG 和 IgA，但不表现出 IgM，类似于患有 XSCID 的人类。免疫后，这些双敲除小鼠没有上调IgE，表明这种现象是Il4依赖性的，它们也没有上调IgG亚类。双基因敲除小鼠的生发中心紊乱，但仅缺乏 Il4 或 Il21r 的小鼠则不然。尾崎等人（2002）提出 IL4 和 IL21 信号传导缺陷可能解释 XSCID 中的 B 细胞缺陷。它们也没有上调 IgG 亚类。双基因敲除小鼠的生发中心紊乱，但仅缺乏 Il4 或 Il21r 的小鼠则不然。尾崎等人（2002）提出 IL4 和 IL21 信号传导缺陷可能解释 XSCID 中的 B 细胞缺陷。它们也没有上调 IgG 亚类。双基因敲除小鼠的生发中心紊乱，但仅缺乏 Il4 或 Il21r 的小鼠则不然。尾崎等人（2002）提出 IL4 和 IL21 信号传导缺陷可能解释 XSCID 中的 B 细胞缺陷。

佩斯等人（2006）发现，感染 Th2 诱导病原体曼氏血吸虫（参见 604201）的 Il21r -/- 小鼠以及用可溶性 Il21r 治疗的感染野生型小鼠中，肉芽肿性炎症和肝纤维化显着减少。肉芽肿反应的抑制与组织中 Th2 细胞因子表达的减少有关，但与蠕虫或卵负荷的变化无关。体外分析表明，Il21 增强了巨噬细胞中 Il4r 和 Il13ra1（300119）的表达，导致 Il4 或 Il13（147683）刺激后 Fizz1 和精氨酸酶-1（ARG1; 608313）活性增加。佩斯等人（2006）得出结论，IL21R 在 Th2 细胞因子介导的血吸虫病肝纤维化病理进展中具有重要作用。

金等人（2009）提供的证据表明 Il21r 在小鼠过敏性皮肤炎症和致敏中发挥作用。机械胶带剥离会导致皮肤干燥发痒，类似于人类特应性皮炎，被发现会上调皮肤中的 Il21 和 Il21r 表达。与野生型小鼠相比，IL21R缺失小鼠在OVA（卵清蛋白）致敏后没有表现出表皮或真皮增厚，并且仅有微弱的CD4+T细胞浸润，这表明Il21r对于过敏性皮肤炎症的发生至关重要。Il21r缺失小鼠还表现出对过敏致敏的全身反应受损，与野生型小鼠相比，血清抗体降低。尽管Il21r缺失小鼠具有正常的树突状细胞功能，但致敏后树突状细胞未能正确迁移至淋巴结，

Elsaesser 等人使用不同毒株的淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）诱导小鼠急性或慢性感染（2009）发现，在感染的慢性阶段，Cd4阳性T细胞产生高水平的Il21，此时Il2的产生被消灭。在慢性 LCMV 感染期间，缺乏 Il21r 的小鼠表现出病毒特异性 Cd4 阳性 T 细胞的增加，但 Cd8 阳性 T 细胞的耗尽，对抗原呈递细胞或 B 细胞影响很小或没有影响。埃尔萨瑟等人（2009）得出结论，IL21 维持 CD8 阳性 T 细胞效应器活性，并在慢性病毒感染期间提供 CD4 阳性 T 细胞帮助的机制。

弗罗利希等人（2009）表明，Il21r -/- 小鼠在急性感染期间和解决感染后具有正常的 Cd8 阳性 T 细胞扩增、效应器功能、记忆稳态和回忆反应，但在慢性感染期间则不然。他们提出，IL21-IL21R 信号传导在慢性病毒感染过程中是必需的，并且在对其他持续抗原（例如肿瘤）的反应中也可能很重要。

Vogelzang 等人通过对来自 Il2-null 小鼠和野生型小鼠的未刺激的 Cd4 阳性 T 细胞进行 RNA 测序，（2014）发现与野生型小鼠相比，在小鼠 3 号染色体和人类 4 号染色体上与 IL2 相邻的 Il21 在突变小鼠中高表达。同时缺乏 Il2 和 Il21r 以及 Il21 信号传导的小鼠缺乏 Foxp3（300292）阳性调节性 T 细胞和脾肿大，与 Il2 缺失小鼠类似。然而，与 Il2-null 小鼠相比，Il2/Il21r 双敲除小鼠的发病率显着降低，存活率提高，同时结肠炎症减少、B 细胞减少、类别转换抗体减少。与 Il2-null 小鼠相比，Il21 信号传导的缺失也导致溶血性贫血减少。在双敲除小鼠中还发现滤泡辅助 T 细胞和 Th17 细胞的扩增以及 Il22（605330）的增加。沃格尔赞等人（2014）得出结论，IL21 是免疫调节的重要靶标，并提出其调节可能会改善慢性炎症性疾病。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 IgE、IL21R 水平升高
、-83T-C
Hecker 等人（2003）在 IL21R 基因启动子区域 -83T-C 中发现了一个 SNP，该 SNP 与女性 IgE 水平升高（147050）显着相关，但与男性无关。

.0002 免疫缺陷 56
IL21R、ARG201LEU
Kotlarz 等人在 2 名同胞中，由近亲黎巴嫩父母所生，患有免疫缺陷 56（IMD56；615207）（2013）鉴定出 IL21R 基因中的纯合 c.602G-T 颠换，导致细胞外区域中的 arg201 替换为 leu（R201L）。该突变经外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与家族中的疾病分离。分子模型预测 R201L 取代会导致空间冲突和不稳定。HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致蛋白质转移缺陷，包括错误折叠、加工受损和亚细胞分布异常，而不是在质膜上正确表达。患者细胞表现出 IL21R 介导的信号传导受损以及下游介质（包括 STAT 蛋白）磷酸化的严重废除（参见例如 STAT3, 102582）。患者早期出现反复感染，以及与隐孢子虫感染相关的慢性胆管炎、胆汁性肝硬化和肝硬化。一名患者因肝移植并发症死亡，另一名患者因造血干细胞移植并发症死亡。实验室研究显示淋巴细胞数量相对正常，但类别转换 B 细胞数量减少、抗体反应缺陷、B 细胞增殖能力降低、响应某些抗原的 T 细胞增殖减少以及 NK 细胞介导的裂解减少。血清IgE升高，IgG降低。

.0003 免疫缺陷 56
IL21R、6-BP DEL、240CTGCCA
在 2 名同胞中，由来自哥伦比亚的近亲父母出生，患有免疫缺陷 56（IMD56；615207），Kotlarz 等人（2013）在 IL21R 基因的外显子 4 中发现了纯合 6-bp 缺失（c.240_245delCTGCCA; cys81_his82del）。蛋白质结构分析表明突变会导致突变蛋白的错误折叠。患者因隐孢子虫感染而出现反复感染和肝病。实验室研究显示淋巴细胞数量正常，但存在功能异常，包括 IgG 减少、抗体和 T 细胞对激活的反应减少、IgE 增加以及 IL21 依赖性类别转换减少。一名患者的 NK 细胞介导的细胞毒性受损。

.0004 免疫缺陷 56
IL21R、ARG201GLN
Stepensky 等人对一名患有免疫缺陷 56（IMD56；615207）的巴勒斯坦近亲父母所生的 8 岁女孩进行了研究（2015）在 IL21R 基因中鉴定出纯合 c.602G-A 转换（chr16.27,455,957GA, GRCh37），导致 arg201 到 gln（R201Q）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。该患者有反复感染，但没有发展为肝病。另一位 IMD56 患者的相同密码子（605383.0002）突变与糖基化和蛋白质转运至细胞表面的缺陷有关。斯蒂芬斯基等人（2015）表明R201Q突变不干扰IL21R mRNA表达水平，但流式细胞术无法检测到表面蛋白表达及其在CD40刺激后的上调。