脊柱异常与可变内分泌和T细胞功能障碍

TBX2基因编码属于结合DNA的T框因子蛋白家族的转录因子，包括TBX1（602054）和TBX3（601621）。TBX2在胚胎发生过程中在多种组织和器官中表达（Harrelson等人，2004年摘要）。

细胞遗传学位置：17q23.2
基因座标（GRCh38）：17：61,399,842-61,409,465

▼ 克隆和表达
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在鉴定小鼠肾脏胚胎发育过程中表达的基因时，Campbell等人（1995）分离出一个2.3kb的cDNA克隆，该克隆似乎代表了DNA结合蛋白基因家族的成员。他们鉴定并克隆了人同源物（TBX2），该人同源物与果蝇的“光致盲”（omb）基因表现出很强的序列同源性，与鼠类短毛猫或T基因的DNA结合域同源性较低。果蝇omb基因和鼠T基因共有一个保守的假定DNA结合基序。与在神经组织中表达的omb或在成年动物中不表达的T不同，TBX2主要在成年动物的肾脏，肺和胎盘中以2-4 kb的多个转录本表达。转录物异质性的至少一部分似乎是由于可替代的聚腺苷酸化。这是高度保守的DNA结合蛋白家族（Tbx或T框蛋白）的第一个人类成员。

索登等（2001）研究了与omb相关的T框基因在人类和小鼠视网膜发育中的作用。鼠Tbx2，Tbx3和Tbx5（601620）和人TBX2 cDNA通过与果蝇omb基因杂交从视网膜cDNA文库中分离出来。人和小鼠TBX2，TBX3和TBX5在胚胎神经视网膜中不对称表达，在背侧和周围视网膜中的mRNA水平最高。在形成神经节细胞层（GCL）之前，TBX2表达的背腹梯度消失了。它的表达被限制在内部神经母细胞视网膜上，随后限制在GCL和内部核层（INL）上。在GCL的形成过程中维持了TBX5和TBX3的背面表达域。随着视网膜的成熟，TBX3的表达仅限于INL，而TBX5在GCL内表达。作者得出的结论是TBX2，TBX3，

▼ 基因结构
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坎贝尔等（1998）报告了TBX2的外显子/内含子边界和基因的内含子2内的多态性。他们指出，TBX2的外显子/内含子边界在T框结构域中与T（601397）和TBX5基因都高度保守。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交，坎贝尔等（1995年）将TBX2基因定位到17q23。

Bollag等（1994年）将Tbx2基因定位于小鼠染色体11的与人17q21-q23保守的同一区域（他们还确定2倍相关的基因，TBX1和TBX3，它们分别对应到小鼠染色体5和16。）出于这个原因，Law等人（1995）将他们对人类同源物的搜索集中在17q。研究了17号染色​​体的单染色体杂交体，从YAC重叠群中分离了TBX2基因，该重叠群包含位于17q21-q22的标记D17S792，D17S794和D17S948。

▼ 基因功能
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为了确定在肿瘤发生中具有潜在作用的永生基因，Jacobs等人（2000）进行了基因筛选，旨在绕过致癌基因BMI1（164831）缺乏的原代成纤维细胞迅速而紧密地阻止衰老。他们认为TBX2是有效的永生基因，可通过下调CDKN2A（600160）发挥作用。TBX2抑制CDKN2A（p19ARF）启动子，并减弱E2F1（189971），MYC（190080）或HRAS（190020）介导的CDKN2A诱导。Jacobs等（2000年）发现TBX2在一部分原发性人类乳腺癌中被扩增，这表明它可能有助于乳腺癌的发展。

在心脏发育过程中，小室心肌从肾小管心脏的胚胎心肌局部形成，而ANF基因（NPPA; 108780）的表达是小室形成的首批标志之一。Habets等（2002年）发现，在发育中的小鼠心脏中，Tbx2表达仅限于与Anf表达互补的区域。Tbx2和Nkx2.5（600584）在Anf启动子上形成了复合物，并抑制了Anf活性。

▼ 细胞遗传学
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Ballif等（2010）报道了7名不相关患者的染色体17q23.1-q23.2缺失（613355）。所有人都有轻度到中度的发育迟缓；其他常见特征包括面部畸形以及心脏和骨骼缺陷。作者推测，可能参与了位于该染色体区域内的保守转录因子TBX2和TBX4（601719），因为已知它们在发育中起着许多作用。

无线电等（2010年）报道了一个4岁男孩，患有轻度智力障碍，并有多个先天性异常，与17q23.2染色体的从头131kb复制有关。由于羊水过少和子宫内生长迟缓，他在妊娠38周时出生，在新生儿期患有严重的呼吸窘迫。他患有多发性先天性心脏缺陷，包括脑室内间隔缺损，卵圆孔未闭，肺返血异常，三尖瓣功能不全，二尖瓣狭窄和主动脉缩窄。脑部影像学检查显示脑室增大，and体和小脑发育不良，脑桥和延髓发育不全以及第六颅神经严重发育不全，导致Duane异常。其他发现包括喉软化症，假肠，肌，眼底乳和有翼的肩cap骨。他有轻度的畸形面部特征，例如长着尖下巴的脸，长而扁平的t骨和大而低沉的耳朵。骨骼异常包括手脚的发育不良或远端指骨缺失以及椎弓和肋骨的轻度缺损。他延迟了精神运动发育，语言缺失，自我毁灭行为和智商60。131kb的重复包括BCAS3基因的一部分（607470），整个TBX2基因（600747）和C17ORF82，但不涉及TBX4基因。无线电等（2010年）指出，患者的表型与Ballif等人报道的表型有些重叠（2010年）患者的染色体17q23缺失，但这些患者的TBX4基因也缺失。作者还指出，他们患者的心脏缺陷与在Tbx2无小鼠中观察到的心脏表型相似，支持先天性心脏缺陷中异常TBX2剂量的作用。无线电等（2010年）得出的结论是，患者的缺陷主要是由于TBX2的重复造成的，但也表明TBX4表达的改变可能参与其中。

▼ 分子遗传学
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Liu等人在一名母亲和2名椎骨异常，内分泌和T细胞功能异常的儿童中（VETD; 618223）（2018）确定了在未受影响的父亲中未发现的TBX2基因（R20Q; 600747.0001）的错义突变的杂合性。在一个与VETD无关的男孩中，他们确定了TBX2中从头错义突变的杂合性（R305H；600747.0002）。体外分析表明，两种变体均导致TBX2的蛋白质水平降低和转录抑制子活性降低。

▼ 动物模型
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Harrelson等（2004年）注意到在发育中的小鼠心脏中，Tbx2在流出道，内曲率，房室管和流入道中表达，对应于在性交后9.5天（dpc）被排除在房室分化之外的心肌区域。使用靶向诱变，作者发现，Tbx2空突变杂合的小鼠看来是正常的。但是，由于心血管功能不全，该突变的纯合性显然是胚胎致死的。纯合子胚胎在房室管的发育和流出道的分隔中有形态学缺陷。这些发现支持了一个模型，在该模型中，需要Tbx2抑制胚胎生命期间房室管腔的分化，并且还强调了Tbx2在肢体和趾骨发育中的作用。

Suzuki等人使用4位数小鸡腿的发育作为模型系统（2004年）研究了Tbx2和Tbx3在指定沿前后轴的指趾身份方面的作用。Tbx2和Tbx3的错误表达分别导致了指趾III到指趾IV和指趾II到指趾III的后顺势转换。相反，组成型活性突变体的错误表达引起前转化。在这两种情况下，均观察到包括Bmp2（112261），Shh（600725）和HoxD基因（参见142987）在内的几种标志物的表达变化。此外，Tbx2和Tbx3拯救了Noggin（602991介导的对指间BMP信号传导的抑制，这对建立指趾身份至关重要。铃木等（2004年）得出结论，在发育中的雏鸡中，Tbx3指定指趾III，而Tbx2和Tbx3的组合指定指趾IV，与叉指BMP信号级联反应一起起作用。

▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001椎体异常以及各种内分泌和T细胞功能障碍
TBX2，ARG20GLN
Liu等人在一名母亲和2名椎骨异常，内分泌和T细胞功能异常（VETD; 618223）的孩子中（2018）鉴定出TBX2基因中c.59G-A过渡的杂合性，从而在高度保守的残基上导致arg20-gln（R20Q）取代。在血友病队列的1/2865个内部对照中观察到了在未受影响的父亲中未发现的突变，该突变也存在于gnomAD数据库的2 / 89,521个人中。对转染的HEK293T细胞的分析表明，R20Q突变体的野生型转录阻遏物活性不到一半（启动子活性降低了30％，而野生型TBX2降低了80％），表明该变异体代表了亚型等位基因。此外，使用R20Q突变体，蛋白质产量降低至野生型的20％。

.0002椎体异常和各种内分泌和T细胞功能障碍
TBX2，ARG305HIS
Liu等人在一个椎骨异常，内分泌和T细胞功能异常的男孩中（VETD; 618223）（2018）在TBX2基因中从头鉴定了c.914G-A过渡的杂合性，导致在转录激活域内高度保守的残基处发生arg305-his（R305H）取代。在他未受影响的父母中，在一个内部血友病队列中的2865个对照中，或者在ExAC或gnomAD数据库中都没有发现这种突变。转染的HEK293T细胞的分析表明，R305H突变体的野生型转录阻遏物活性不到一半（启动子活性降低了35％，而野生型TBX2降低了80％），表明该变异体代表了一个亚型等位基因。此外，R305H突变体将蛋白质产量降低至野生型的30％。