蛋白酶体 26S 亚基 SEM1; SEM1

DELETED IN SPLIT-HAND/SPLIT-FOOT 1 REGION; DSS1

HGNC 批准的基因符号：SEM1

细胞遗传学位置：7q21.3 基因组坐标（GRCh38）：7:96,481,625-96,709,845（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Crackower 等人使用 YAC 重叠群（1996）在 7q21.3-q22.1 的 500 kb 关键区域内鉴定了一个基因，他们将其命名为 DSS1，该区域是由一组手/足裂畸形（SHFM1; 183600）和综合症性外指畸形患者的基因组重排定义的。DSS1 编码推导的 70 个氨基酸、高酸性肽，其中 27 个残基是天冬氨酸或谷氨酸。Northern印迹分析在所有成人和胎儿组织中检测到约0.5-kb的DSS1转录物，其中在胎儿淋巴母细胞和成人骨骼肌、肾脏和胰腺中表达最高。在成人大脑中检测到最低表达。克拉科夫等人（1996）还克隆了小鼠Dss1。小鼠和人DSS1的核苷酸序列仅在摆动位置不同，并且它们的氨基酸序列是绝对保守的。通过原位杂交分析，Crackower 等人（1996）在第 9.5 天至 13.5 天期间检测到 Dss1 主要在小鼠的四肢和面部原基中表达。在早期生殖芽和新生小鼠的真皮中也检测到了表达。

Wei 等人使用 Northern blot 分析（2003）检测到一个0.5-kb的Dss1转录本在小鼠心脏中高表达，在肾、肝、肺和脾中表达较低，在脑和小肠中表达很少。荧光标记的 Dss1 主要在转染细胞的细胞核中表达。

詹蒂等人（1999）报道了酿酒酵母 SEM1 基因的分离和表征，该基因在进化中高度保守，似乎充当外囊复合体功能和假菌丝分化的调节因子。DSS1 是其人类同源物。在酵母中，SEM1 不是必需基因。细胞分级分离表明蛋白质基因产物主要是细胞质，但也与微粒体部分相关。

▼ 测绘

Crackower 等人使用定位克隆技术（1996）在染色体 7q21.3-q22.1 上发现了 SEM1 基因。

▼ 基因结构

Crackower 等（1996）确定 DSS1 基因（SEM1）包含 3 个外显子，跨度约为 20 kb。

▼ 生化特征

Yang 等人（2002）确定了与 BRCA2（600185）约 90 kD 结构域结合的 DSS1 的 3.1 埃晶体结构，揭示了 BRCA2 中的 3 个寡核苷酸结合折叠和一个螺旋-转角-螺旋基序。DSS1 将 BRCA2 螺旋结构域结合为 2 个片段（残基 7-25 和 37-63），由无序的铰链区分隔开。DSS1 的 BRCA2 相互作用 N 端和 C 端片段高度保守，而间插序列则不然。

▼ 基因功能

Crackower 等（1996）提出，早期人类胚胎发生过程中 DSS1 表达的减少可以解释在裂手/足畸形患者中观察到的表型。他们指出，之前发现的另外 2 个基因 DLX5（600028）和 DLX6（600030）与 7q 上的 SHFM 关键区域有关，也是该疾病的候选基因。

詹蒂等人（1999）发现，在通常不形成假菌丝的二倍体酵母细胞中，SEM1 的缺失会引发假菌丝生长。将 SEM1 或小鼠同系物 Dss1 重新引入细胞后，这种表型被消除。在具有正常假菌丝生长能力的二倍体中，SEM1 的缺失增强了丝状生长。SEM1 和 Dss1 在酵母分化过程中的功能表明，Dss1 可能是分手/分脚畸形疾病中受影响的基因。

Marston 等人使用酵母和哺乳动物 2 杂交分析（1999）表明 DSS1 与 BRCA2（600185）的 C 末端区域结合，BRCA2 是维持基因组完整性所需的蛋白质。免疫共沉淀分析证实了 COS 细胞和人乳腺癌细胞中内源蛋白之间的相互作用。

Wei 等人使用微阵列分析（2003）发现佛波酯处理小鼠皮肤癌细胞后 Dss1 显着上调。相对于正常皮肤，皮肤乳头状瘤中也发现了高 Dss1 表达；在鳞状细胞恶性肿瘤中表达进一步增加。肿瘤前细胞中 Dss1 的过度表达增加了病灶形成和增殖，并提高了软琼脂中肿瘤转化的效率。

拜拉特等人（2005）从稳定表达表位标记的 DSS1 的 HEK293 衍生细胞系中分离出含有 DSS1 的复合物，并通过质谱法鉴定其成分。他们发现 DSS1 是多个不同复合物的组成部分，包括 19S 蛋白酶体、BRCA2/RAD51（179617）复合物和 Integrator 复合物（参见 611354）。

▼ 动物模型

Merlo 等人（2002）使小鼠体内的 Dlx5（600028）和 Dlx6（600030）基因失活。没有检测到任一基因的表达，但 Dss1 基因的表达不受影响。Dlx5/Dlx6缺失小鼠表现出双侧后肢外指畸形和严重的颅面异常，其特征是整个下颌弓明显的同源异形转变。梅洛等人（2002）指出后肢缺陷强烈让人想起 SHFM1。因此，Dss1 似乎不参与 SHFM 表型。