丝裂原激活蛋白激酶 激酶 激酶 11; MAP3K11

• 混合谱系蛋白激酶 3； MLK3
• 蛋白质酪氨酸激酶 PTK1； PTK1

HGNC 批准的基因符号：MAP3K11

细胞遗传学位置：11q13.1 基因组坐标（GRCh38）：11:65,597,754-65,614,220（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Ing 等人使用 RT-PCR 和 cDNA 文库筛选（1994） 从人类胸腺中鉴定出 MAP3K11，一种新型蛋白激酶。 推导的开放解读码组源自对 3.5 kb MAP3K11 cDNA 的测序，编码 847 个氨基酸的蛋白质。 结构特征包括缺乏 SH2 结构域的 SH3 结构域、含有 2 个亮氨酸拉链且邻近 C 端碱性区域的区域以及富含脯氨酸的区域。 该激酶与混合谱系蛋白激酶（MLK） 家族表现出同源性，并具有在先前鉴定的 MLK 激酶中发现的不寻常的亮氨酸拉链基本基序； 英格等人（1994） 因此将蛋白质命名为 MLK3。 通过 Northern 印迹分析，在多种正常和转化的人类细胞系和组织中检测到 MAP3K11 mRNA。

▼ 基因功能

Chadee 和 Kyriakis（2004） 使用小干扰 RNA（siRNA） 发现，在几种人类细胞系中，MLK3 是 JNK（参见 MAPK8；601158）、ERK（参见 MAPK3；601795）和 p38（MAPK14；600289）的有丝分裂原和细胞因子激活所必需的。 沉默 MLK3 可显着阻断肠道和肺成纤维细胞系中血清刺激的 RB1（614041） 磷酸化，并阻止携带致癌 KRAS2（190070） 或功能丧失性 NF1（613113） 或 NF2（607379） 突变的肿瘤细胞的血清模拟增殖。 携带激活 RAF1（164760） 或 BRAF（164757） 突变的肿瘤细胞的增殖不受 MLK3 沉默的影响。 Chadee 和 Kyriakis（2004） 还观察到 MLK3 沉默的一些细胞类型特异性效应，而鼠 Mlk3 siRNA（与 21-bp 人类 siRNA 在 2 个位置上不同）不会沉默人类细胞中的 MLK3。

Chadee 等人观察到 BRAF 磷酸化需要 MLK3，这与观察结果一致（2006） 发现人胚胎肾细胞中的 MLK3 沉默完全消除了 BRAF 的有丝分裂原激活，但 BRAF 激活不需要 MLK3 激酶活性。 免疫共沉淀实验确定 MLK3 是 BRAF/RAF1 复合物的组成部分，并且 MLK3 是复合物完整性和复合物激活 ERK 所必需的。 Mlk3 在啮齿动物细胞中与 Nf2 相互作用，而 Nf2 破坏了 Braf/Raf1/Mlk3 复合物内的蛋白质-蛋白质相互作用。 查迪等人（2006） 得出结论，MLK3 是一种信号整合激酶，具有传统的 MAP3K 催化活性和有助于 RAF/ERK 信号转导的其他非催化功能。

▼ 测绘

Ing 等人使用荧光原位杂交（1994） 将 MAP3K11 基因定位到染色体 11q13.1-q13.3。 课程等（1996） 使用组合方法来细化包含 MEN1（131100） 的 11q13 大约 5 Mb 区域的图谱。 他们提出了以下基因顺序：cen--PGA--FTH1--UGB--AHNAK--ROM1--MDU1--CHRM1--COX8--EMK1--FKBP2--PLCB3--[PYGM，ZFM1]--FAU--CAPN1--[MAP3K11，RELA]--FOSL1--SEA--CFL1--tel。

▼ 分子遗传学

韦略等人（2010） 对 174 种原发性胃肠癌（48 种遗传性癌症和 126 种散发性癌症）和 7 种结直肠癌细胞系进行了 MLK3 突变筛查。 MLK3 突变与原发性肿瘤中的微卫星不稳定性（MSI） 表型显着相关（p = 0.0005），发生在 21% 的 MSI 癌症中。 大多数鉴定出的 MLK3 体细胞突变属于错义类型（62.5%），其中超过 80% 影响进化上保守的残基。 预测 3D 模型表明 MLK3 错义突变聚集在激酶结构域中，但可能影响支架特性而不是激酶活性。 MLK3错义突变在体外表现出转化能力，表达突变基因的细胞在裸鼠皮下注射时能够形成局部侵袭性肿瘤。 在原发性肿瘤中，MLK3 突变发生在 KRAS 和/或 BRAF 野生型癌中，尽管不是相互排斥的遗传事件。