KLOTHO, β; KLB

• β-KLOTHO; BKL

HGNC 批准的基因符号：KLB

细胞遗传学位置：4p14 基因组坐标（GRCh38）：4:39,406,929-39,451,532（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过在数据库中搜索 Klotho（KL; 604824） 的同系物，Ito 等人（2000） 鉴定了编码 KLB 的部分人类 cDNA。 他们克隆了全长小鼠 Klb，发现它编码一个 1,043 个氨基酸的蛋白质，与小鼠 K1 具有 41.2% 的同一性。 与K1一样，K1b含有N端信号序列，随后是2个串联重复的糖苷酶样结构域、C端跨膜结构域和短胞质尾。 K1和Klb在糖苷酶样结构域的预测活性中心都缺乏2个关键的谷氨酸。 成年小鼠组织的Northern印迹分析表明，Klb主要在肝脏和胰腺中表达，在皮肤中表达较低，在胃、骨骼肌、小肠和肺中表达较弱。 在小鼠胚胎中，Klb 表达在第 11 天时即可检测到，并随着发育的进展强度增加。 小鼠胚胎的原位杂交显示，Klb 在卵黄囊、肠道、棕色和白色脂肪组织、肝脏和胰腺中强烈表达。

▼ 基因功能

小川等人（2007） 指出 FGF23（605380） 需要 KL 来结合 FGFR 并激活各种细胞类型中的 FGF 信号传导。 通过免疫印迹分析，他们发现过表达 KLB 的人胚胎肾细胞（而非过表达 KL 的细胞）对 FGF21 产生反应（609436）。 免疫共沉淀分析表明，FGF21 需要 KLB 才能结合 FGFR1c（136350） 和 FGFR4（134935）。 FGF21 刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取，Okawa 等人（2007）发现表达KLB，但在不表达KLB的前脂肪细胞中不表达。 小干扰RNA介导的脂肪细胞中KLB的敲低消除了FGF21对葡萄糖摄取的影响。 注射 Fgf21 的小鼠在表达 Klb 的白色脂肪组织中显示出 Erk1（MAPK3; 601795）/Erk2（MAPK1; 176948） 磷酸化，但在不表达 Klb 的肾脏或骨骼肌中则没有磷酸化。 表达K1的肾脏中的磷酸化仅响应于Fgf23而发生。 小川等人（2007） 得出结论，KLB 是 FGF21 活性的重要辅助因子，并表明 Klotho 基因家族可能已进化为赋予 FGF19（603891） 亚家族成员组织特异性生物活性。

▼ 生化特征

晶体结构

李等人（2018） 描述了游离和配体结合的 β-klotho 胞外区域的晶体结构，揭示了 FGF21（608436） 对 β-klotho 特异性的分子机制，并证明了 FGFR 如何以 klotho 依赖性方式激活。 β-Klotho 是一种主要的“邮政编码”样受体，充当 FGF21 的靶向信号，而 FGFR 则充当介导细胞内信号传导的催化亚基。 李等人（2018） 的结论是，它们的结构还显示了糖苷酶如何进化成为调节代谢过程（包括降低血糖水平）的激素的特定受体。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Ito 等人（2000） 将 KLB 基因对应到 4 号染色体。

▼ 动物模型

伊藤等人（2005） 发现 Klb -/- 小鼠能够存活、具有生育能力，并且看起来非常正常，尽管与野生型和杂合小鼠相比，它们的体重略有下降。 Klb -/- 小鼠的胆汁酸合成和分泌显着升高，并且 2 个关键胆汁酸合酶基因 Cyp7a1（118455） 和 Cyp8b1（602172） 强烈上调。 调节胆汁酸合成的核受体途径和肠肝循环基本完好，但 Nr0b2（604630）（Cyp7a1 和 Cyp8b1 的负调节因子）的胆汁酸依赖性诱导显着减弱。 在 Klb -/- 小鼠中，膳食胆汁酸对 Cyp7a1 表达的抑制受到损害，而 Cyp8b1 表达的抑制没有显着改变。 伊藤等人（2005） 得出结论，KLB 可能有助于 CYP7A1 选择性调节。 此外，Klb -/- 小鼠表现出对胆结石形成的抵抗力，表明 KLB 系统具有潜在的临床相关性。