伴有癫痫发作、言语和行走障碍的神经发育障碍; NEDSSWI

伴有癫痫、言语和行走障碍的神经发育障碍（NEDSSWI） 是一种常染色体隐性遗传疾病，在婴儿期发病。 患者表现出整体发育迟缓，特别是言语习得，以及由于肌张力低下、肌张力过高、痉挛或协调性差而导致的行走困难。 其他特征包括癫痫发作、轻度畸形特征和不同程度的身材矮小。 妊娠往往会因高血压或低血压而变得复杂（Ganapathi 等人，2019 年总结）。

▼ 临床特征

加纳帕蒂等人（2019） 报告了 5 名患有神经发育障碍的患者，其中包括 2 名同胞。 其中 4 名患者年龄为 5 至 9 ，1 名患者（患者 5）年龄为 24 岁。 所有患者主要有北欧混血血统。 妊娠有各种并发症，包括 HELLP 综合征（参见 189800）、妊娠高血压、先兆子痫、羊水过少和/或低血压。 同胞显示颈项透明带，2 名无关患者在妊娠 32 和 34 周早产。 这些患者存在整体发育迟缓，在 14 至 30 个月期间行走轻度延迟，言语/语言发育更严重延迟：2 名患者（包括 24 岁女性）无法言语。 三名患者有行为问题，例如拍手或异食癖。 其他值得注意的特征包括由于平衡问题、不稳定或痉挛而导致的肌张力减退和行走困难。 这名 24 岁的女性坐在轮椅上，无法控制膀胱。 两名女性身材矮小，其中一名患有小头畸形。 4 名患者有不同程度的临床癫痫发作，1 名患者出现凝视发作。 脑电图显示多种异常，例如局灶性放电或频繁的尖波，但这些变化并不总是与临床癫痫发作相关。 脑成像正常。 轻度畸形特征包括深陷的眼睛、突出的眶下皱纹和内侧眉毛外翻； 更多变化的特征包括薄上唇、高拱形腭、低位耳朵、突出的鼻梁和无名指的斜指。 其他可变特征包括便秘和手冰凉。 2 名同胞有骶骨凹陷、容易瘀伤、皮肤敏感、IgA 和 IgG 水平低，与 1 名患者反复感染有关。

▼ 遗传

Ganapathi 等人报告的 NEDSSWI 在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Ganapathi 等人在来自 4 个不相关的欧洲血统家庭的 5 名患有 NEDSSWI 的患者中（2019） 鉴定了 DHPS 基因（600944.0001-600944.0004） 中的复合杂合突变。 所有患者在 1 个等位基因上携带杂合 N173S 错义变异（600944.0001），并且在另一个等位基因上携带剪接位点突变、框内缺失或破坏起始密码子的点突变。 通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。 确定第一个家族后，通过 GeneMatcher 确定后续家族。 单倍型分析表明，其中 3 个家族的 N173S 变体可能存在遥远的共同祖先。 纯化酶在大肠杆菌中的体外功能表达研究表明，与野生型相比，N173S 和 Y305_I306del（600944.0003） 变体均影响高度保守的残基，其酶活性降低，表现为脱氧马匹素生物合成受损，其中 Y305_I306del 变体几乎完全缺乏酶活性。 N173S 变体保留了一些部分活性（约野生型的 18% 至 25%）。 这些发现通过对 HEK293 细胞中 eIF5A（600187） 的 hypusination 的进一步研究得到了验证，两种变体均显着降低了 eIF5A（600187） 的 hypusination，Y305_I306del 的影响更为严重。