小头畸形 11，原发性，常染色体隐性; MCPH11

阿瓦德等人（2013） 报道了一名 12 岁女孩和她 6 岁的兄弟，其父母是沙特亲戚，患有原发性小头畸形（分别为 -5.8 和 -4.3 SD）和低正常认知功能。 脑部 MRI 正常，但脑体积较小。 姐姐和弟弟也身材矮小（分别为-3.6 SD 和-2.3 SD）。

▼ 遗传

Awad 等人报道的 MCPH11 在家庭中的遗传模式（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 2 名患有 MCPH11 的同胞中，Awad 等人（2013） 鉴定出 PHC1 基因中的纯合突变（L992F; 602978.0001）。 该突变是通过纯合性作图结合外显子组测序发现的，与疾病分离，并且在 dbSNP、外显子组变异服务器或 1000 基因组计划数据库或 199 个沙特外显子组或 554 个沙特对照个体中未发现。 患者细胞显示出正常量的突变 PHC1 mRNA，但突变蛋白水平显着降低（约 72%），这表明这是由蛋白酶体介导的降解造成的。 与对照细胞相比，患者细胞显示 Geminin（GMNN；602842） 表达增加，PHC1 和泛素化 H2A（613499） 之间的相互作用减少。 针对 PHC1 的 siRNA 复制了这些变化。 与对照组相比，患者细胞还表现出因辐射而导致的 DNA 损伤和有缺陷的 DNA 修复的增加，以及与增殖活性降低一致的异常细胞周期活动。 这些缺陷与染色质调节异常有关，并且可以通过野生型 PHC1 的过度表达在患者细胞中得到挽救。 对患者细胞的基因微阵列分析显示大量参与细胞周期调节的基因失调。 研究结果强调了染色质重塑在原发性小头畸形发病机制中的作用。