WD 重复含有蛋白 5; WDR5

BMP2 诱导基因，3-KB；BIG3

HGNC 批准的基因符号：WDR5

细胞遗传学位置：9q34.2 基因组坐标（GRCh38）：9:134,135,198-134,159,967（来自 NCBI）

▼ 描述

WDR5 是含有 WD 重复序列的蛋白质家族的成员。有关该系列的背景信息，请参阅 606045。

▼ 克隆和表达

通过 BMP2（112261）在小鼠前软骨细胞中诱导基因的差异展示，Gori 等人（2001）克隆了小鼠 Wdr5，他们将其称为 Big3。推导的 328 个氨基酸蛋白质主要由 7 个 WD40 重复组成，呈 β 螺旋桨结构。对几种小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到睾丸中表达最高。Wdr5 还在永生化小鼠骨髓基质细胞、成骨细胞、骨细胞和生长板软骨细胞以及原代颅盖成骨细胞中表达。对小鼠胚胎骨的免疫组织化学分析检测到颅骨成骨细胞中的 Wdr5。

▼ 基因功能

Gori 等人（2001）发现 Wdr5 加速了小鼠成骨细胞的成骨细胞分化程序，通过碱性磷酸酶活性和响应甲状旁腺激素的环 AMP 产生来测量（PTH; 168450）。对 PTH 的反应与 PTH 结合有关。Wdr5 还增加了 Cbfa1（600211）、I 型胶原蛋白（参见 120150）和骨钙素（112260） mRNA 的表达，并加速转染细胞中矿化结节的形成。

布朗等人（2005）确定了 2 个 PER1（602260）相关因子 NONO（300084）和 WDR5，它们调节 PER 活性。RNA干扰（RNAi）导致NONO表达减少，从而减弱了哺乳动物细胞的昼夜节律，而携带亚等位基因的果蝇则几乎出现心律失常。WDR5 是组蛋白甲基转移酶复合物的一个亚基，可增强 PER 介导的转录抑制，而 RNAi 对其的抑制可减少时钟基因启动子处的昼夜节律组蛋白甲基化。

WDR5 是哺乳动物 SET1A（611052）/SET1B（611055）组蛋白 H3-Lys4 甲基转移酶复合物的组成部分（Lee et al., 2007）。

通过质谱分析，Higa 等人（2006）鉴定了超过 20 个与 CUL4（参见 603137）-DDB1（600045）-ROC1（RBX1；603814）复合物相互作用的 WDR 蛋白，包括 WDR5。序列比对表明，大多数相互作用的 WDR 蛋白都有一个位于中心的 WDxR/K 子基序。敲低研究表明 WDR 蛋白起到底物特异性接头的作用。例如，L2DTL（DTL; 610617）的失活（而非其他 WDR 蛋白）可阻止伽马射线照射后 CDT1（605525）的 CUL4-DDB1 依赖性蛋白水解。WDR5 或 EED（605984）的失活（而非其他 WDR 蛋白）改变了 CUL4-DDB1 依赖性组蛋白 H3（参见 602810）甲基化的模式。

朱等人（2008）指出 Wdr5 增强了伴随小鼠成骨细胞分化的经典 Wnt（参见 WNT1, 164820）信号传导。他们发现，通过小干扰RNA减少内源性Wdr5表达，下调Wnt信号传导并抑制成骨细胞分化。染色质免疫沉淀证明 Wdr5 与 Wnt1 启动子以及 Myc（190080）和 Runx2（600211）启动子的 Wnt 反应元件相关。Wdr5 抑制似乎会在多个阶段干扰 Wnt 信号传导。朱等人（2008）得出结论，诱导成骨细胞表型需要最佳的 Wdr5 水平。

Wang 等人使用质谱法（2008）鉴定 WDR5 是 HeLa 细胞中含有 ADA2A（TADA2A; 602276）（ATAC）组蛋白乙酰转移酶复合物的组成部分。

埃尔-布罗洛西等人（2019）分析了斑马鱼和小鼠的几种转录适应模型，发现了突变 mRNA 降解的必要条件。无法转录突变基因的等位基因不会表现出转录适应，并且这些等位基因比显示突变 mRNA 衰减的等位基因产生更严重的表型。显示突变 mRNA 衰变的等位基因的转录组分析揭示了与突变基因 mRNA 表现出序列相似性的大部分基因的上调，表明存在序列依赖性机制。在靶向小干扰 RNA（siRNA）筛选中，以鉴定参与转录适应、组蛋白赖氨酸脱甲基酶 KDM4（参见 609764）或 KDM6（参见 300128）敲低的表观遗传调节剂，分别去除抑制性组蛋白 H3 lys9 三甲基化（H3K9me3）和 H3K27me3 标记，抑制转录适应反应。然而，在敲除 WDR5（COMPASS 复合体的成员）后观察到最强的效果，该复合体生成许可组蛋白标记 H3K4me3。埃尔-布罗洛西等人（2019）得出的结论是，他们的数据提出了一个模型，在该模型中，伴随着突变 mRNA 的降解，衰变因子易位到细胞核，在那里它们与特定位点（可能由衰变中间体引导）结合，并招募组蛋白修饰剂和/或染色质重塑剂来上调转录。埃尔-布罗洛西等人（2019）指出，普遍的假设是，在受影响的个体中，致病性错义突变往往比无义突变更常见，因为它们可能导致组成型活性或显性失活蛋白质。然而，El-Brolosy 等人（2019）提出无义突变不太常见，因为它们可能导致 mRNA 衰变触发相关基因的上调，因此不会引起明显的症状。作者认为，对相关个体进行详细的转录组分析将有助于检验这一假设。

马等人（2019）使用 capn3a（见 114240）和 nid1a（见 131390）基因的斑马鱼敲低和敲除模型表明，带有提前终止密码子（PTC）的 mRNA 会迅速触发涉及 Upf3a（605530）和 COMPASS 复合体成分的遗传补偿反应（GCR）。与具有较小肝脏的 capn3a 敲低胚胎和体长较短的 nid1a 敲低胚胎不同，capn3a-null 和 nid1a-null 突变体看起来正常。这些表型差异归因于同一家族中其他基因的上调。通过分析 6 个独特设计的转基因，Ma 等人（2019）证明 GCR 取决于 PTC 的存在和转基因 mRNA 的核苷酸序列，该序列与补偿性内源基因同源。马等人（2019）表明 upf3a 和 COMPASS 复合体的组件（包括 wdr5）在 GCR 中发挥作用，并证明 GCR 伴随着补偿基因转录起始位点区域 H3K4me3 的增强。马等人（2019）的结论是，他们的发现为 GCR 提供了潜在的机制基础，并表明它们可能有助于开发治疗策略，通过在突变基因中创建 PTC 或引入含有 PTC 的转基因来触发 GCR，来治疗与遗传性疾病相关的错义突变。

在随附的评论中，Wilkinson（2019）将 El-Brolosy 等人观察到的上调反应称为“上调反应”（2019）和马等人（2019）“无义诱导的转录补偿”（NITC）。

▼ 测绘

国际辐射混合定位联盟将 WDR5 基因定位到 9 号染色体（RH98879）。