肉碱乙酰转移酶; CRAT

CAT1

HGNC 批准的基因符号：CRAT

细胞遗传学位置：9q34.11 基因组坐标（GRCh38）：9:129,094,793-129,110,792（来自 NCBI）

▼ 描述

肉碱酰基转移酶是一组催化酰基从酰基辅酶A硫酯可逆转移到肉碱的酶，从而形成相应的酰基肉碱。这些酶可根据其在肉碱棕榈酰转移酶（参见 CPT1, 600528 和 CPT2, 600650）、肉碱辛酰转移酶（CROT；606090）和肉碱乙酰转移酶（EC 2.3.1.7）中的底物特异性来区分。CRAT 是涉及线粒体、过氧化物酶体和内质网中酰基辅酶 A/辅酶 A 比例控制的代谢途径的关键酶。

▼ 克隆和表达

Corti 等人（1994）将 cDNA 文库的 PCR 筛选和 RT-PCR 相结合，克隆了人肉碱乙酰转移酶的人 cDNA。该 cDNA（2,436 bp）与约 2.9 kb 的 mRNA 杂交，该 mRNA 在骨骼肌中含量特别丰富，并编码含有过氧化物酶体靶向信号的 68 kD 蛋白质。

▼ 基因功能

Van der Leij 等人（2000）回顾了人类肉碱酰基转移酶基因（包括 CRAT）的功能、结构特征和系统发育。

乙酰肉碱可以是胆碱乙酰转移酶催化乙酰胆碱合成的前体，被认为可以减缓阿尔茨海默病患者智力恶化的速度，Kalaria 和 Harik（1992）发现阿尔茨海默病患者大脑中 CRAT 功能下降。

▼ 生化特征

Jogl 和 Tong（2003）报道了鼠类 Crat 单独的晶体结构以及与其底物肉毒碱或 CoA 的复合物的晶体结构。Crat 结构包含 2 个共享相同骨架折叠的结构域，类似于氯霉素乙酰转移酶和二氢硫辛酰转乙酰酶的结构（参见 608770）。活动站点位于两个域之间的接口处。肉碱和 CoA 结合在酶的深通道中，位于催化 his343 残基的相对两侧。作者得出的结论是，结构信息为理解 CART 的催化作用和设计其抑制剂提供了分子基础，并且特别表明底物肉碱可以通过稳定反应中间体中的氧阴离子来协助催化。

▼

FISH、Corti 等人绘制的图谱（1994）将 CRAT 基因定位到染色体 9q34.1。

▼ 分子遗传学

Drecourt 等人在一名土耳其近亲父母出生的女孩（患者 3）中发现，该女孩患有伴有脑铁积累的神经退行性病变 8（NBIA8；617917）（2018）在 CRAT 基因中发现了一个纯合错义突变，导致 arg321 变为 his（R321H；600184.0001）。该突变是通过外显子组测序发现的。与对照组相比，患者细胞中棕榈酸酯的 β-氧化减少，并且在 HeLa 细胞中使用 siRNA 敲低 CRAT 导致与对照组相比，β-氧化显着减少。这些缺陷可以通过野生型 CRAT 来弥补。当与铁一起培养时，患者成纤维细胞的铁含量比对照组增加了 10 倍。为了响应高铁，患者细胞的转铁蛋白受体（TFRC；190010）mRNA水平表现出正常且适当的降低，但患者细胞中TFRC的量并未减少，表明 TFRC 翻译后溶酶体降解受损。与对照组相比，患者细胞的转铁蛋白（190000）和 TFRC 转移和回收受损，在表面和核周区域聚集，以及溶酶体异常增大。患者细胞还表现出 TFRC 棕榈酰化减少，这是调节 TFRC 内吞作用所必需的。添加抗疟药青蒿酯可挽救异常的 TFRC 棕榈酰化并降低培养的患者成纤维细胞中的铁含量。由于其他 NBIA 相关基因的突变，在对 NBIA 患者细胞的研究中也观察到了类似的结果。德雷库特等人（2018）的结论是，某些形式的 NBIA 是由内体循环缺陷引起的，应被视为细胞转移障碍。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 伴有脑铁积累的神经变性 8（1 名患者）
CRAT，ARG321HIS（rs138665095）
Drecourt 等人在一名土耳其近亲父母出生的女孩（患者 3）中发现，该女孩患有伴有脑铁积累的神经退行性病变 8（NBIA8；617917）（2018）在 CRAT 基因中鉴定出纯合 c.962G-A 转换（c.962G-A, NM_000755.4），导致高度保守残基处的 arg321 到 his（R321H）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，在 dbSNP、ExAC 和外显子组测序项目（ESP）数据库中发现频率较低（ExAC 中为 0.0042%，ESP 中为 0.0001）。在 200 条对照染色体中未发现它。免疫印迹分析未能检测到患者成纤维细胞中的 CRAT。与对照组相比，患者细胞中棕榈酸酯的 β-氧化减少，并且在 HeLa 细胞中使用 siRNA 敲低 CRAT 导致与对照组相比，β-氧化显着减少。这些缺陷可以通过野生型 CRAT 来弥补。当与铁一起培养时，患者成纤维细胞的铁含量比对照组增加了 10 倍。