鸟苷酸环化酶2C; GUCY2C

鸟苷酸环化酶 2C；GUC2C
热稳定肠毒素受体

HGNC 批准的基因符号：GUCY2C

细胞遗传学位置：12p12.3 基因组坐标（GRCh38）：12:14,612,631-14,696,624（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Mann 等人（1996）将鸟苷酸环化酶 C（他们称为 GC-C）描述为主要在肠道中表达的跨膜受体，通过囊性纤维化跨膜电导调节器调节氯离子分泌（602421）。GC-C 与内源性肽鸟苷蛋白（139392）或细菌衍生的热稳定肠毒素 STa 结合，导致 cGMP 水平增加，并刺激水和氯离子的分泌。如果接触 STa，会导致使人衰弱的分泌性腹泻。

来自人类结肠细胞系，Singh 等人（1991）分离出一个cDNA，其预测氨基酸序列与大鼠GC-C肠道肠毒素STa受体有81%同源性。用人类 cDNA 瞬时转染 COS-7 细胞后，研究人员观察到转染细胞中对 STa 的浓度依赖性反应（通过细胞内 cGMP 积累来测量）。他们将这种人类 STa 受体称为 STaR。同样，德索瓦奇等人（1991）鉴定了编码 STa 受体的人类 cDNA。该受体具有细胞外配体结合结构域和细胞质鸟苷酸环化酶结构域，与利尿钠肽受体家族的成员一样。

曼等人（1996）克隆并测序了小鼠 Gucy2c 的 cDNA。

▼

曼恩等人的绘图（1996）通过种间回交将小鼠 Gucy2c 定位到 6 号染色体。小鼠基因位于 Tpi（190450）和 Kras2（190070）之间，分别对应到人类染色体 12p13 和 12p12.1，这向作者表明人类 GUC2C 基因也位于 12p。荧光原位杂交证实了这一点，该杂交将人类 GUC2C 基因定位到 12p12。

▼ 基因功能

龚等人（2011）报道小鼠的中脑多巴胺神经元选择性表达鸟苷酸环化酶 C（GC-C），这是一种膜受体，迄今为止被认为主要在肠道中表达。GC-C 激活通过鸟苷 3-prime、5-prime-单磷酸依赖性蛋白激酶（PKG; 176894）的活性增强谷氨酸和乙酰胆碱受体介导的兴奋反应。GC-C 被敲除的小鼠表现出多动症和注意力缺陷。此外，他们的行为表型被 ADHD 疗法和 PKG 激活剂逆转。龚等人。

▼ 分子遗传学

腹泻 6

Fiskerstrand 等人在一个大谱系的受影响成员中分离了常染色体显性早发性慢性腹泻，对应到染色体 12p（DIAR6；614616）（2012）鉴定了 GUCY2C 基因（601330.0001）中错义突变的杂合性，该突变在未受影响的家庭成员或对照中未发现。功能分析表明，该突变具有功能获得效应，增加配体介导的鸟苷酸环化酶-C 的激活，并随后在细胞内积累 cGMP。根据在一些受影响的家庭成员中观察到的相关特征，Fiskerstrand 等人（2012）提出GUCY2C可能是克罗恩病（见266600）、小肠梗阻和肠易激综合征等功能性胃肠病的易感基因。

胎粪性肠梗阻

Romi 等人在来自贝都因大家族的 11 名患有胎粪性肠梗阻的个体中，将其对应到染色体 12p13（614665）（2012）鉴定了候选基因 GUCY2C（601330.0002）中错义突变的纯合性。在一名来自无关贝都因家族的散发性胎粪性肠梗阻患者中，他们鉴定出了 GUCY2C 基因（601330.0003）中 1 bp 重复的纯合性。

▼ 动物模型

Valentino 等人（2011）表明，肠上皮跨膜受体 GUCY2C 的沉默会导致基因敲除小鼠模型中的肥胖和代谢综合征。纯合基因敲除小鼠比对照小鼠重 26%，并且具有更高的肥胖指数、肝脂肪变性和血清瘦素升高。基因敲除小鼠还出现心脏肥大、高胰岛素血症和血糖控制下降的情况。作者提出，营养摄入会诱导无活性的尿鸟苷蛋白原蛋白沿着隐窝绒毛轴分泌。然后，激素原在下丘脑中转化为活性尿鸟苷素，激活导致饱腹感的下游途径。

▼ 等位基因变异体（3 个选定的例子）：

.0001 腹泻 6
GUCY2C，SER840ILE
在来自一个大谱系的 3 个分支的受影响成员中，该谱系分离了常染色体显性早发性慢性腹泻（DIAR6；614616），Fiskerstrand 等人（2012）鉴定了 GUCY2C 基因外显子 22 中 2519G-T 颠换的杂合性，预计会导致催化结构域中高度保守残基处的 ser840 到 ile（S840I）取代。转染研究表明，与野生型相比，突变型受体的 cGMP 产量显着增加，表明具有功能获得效应。

.0002 胎便肠梗阻
GUCY2C, ASP387GLY
在受胎粪性肠梗阻（614665）影响的贝都因人中，最初由 Tal 等人报道（1985），罗米等人（2012）鉴定了 GUCY2C 基因中 1160A-G 转变的纯合性，导致胞外配体结合结构域 2 个基本区域中 1 个区域内的保守残基处发生 asp387 至甘氨酸（D387G）取代。在 24 名未受影响的家庭成员中，有 4 名（其中 1 名在产前检测到胎粪性肠梗阻，但出生后在无帮助下排便）中也发现了 4 名纯合性突变，并且在 240 名不相关的贝都因对照中的 3 名中发现了杂合性突变，但在 HapMap 或 1000 基因组计划数据库中没有报告。HEK293 细胞的转染研究表明，D387G 突变体的鸟苷酸环化酶活性比野生型低 60%。

.0003 胎粪性肠梗阻
GUCY2C，1-BP INS，2270A
在一名患有严重胎粪性肠梗阻的散发患者（614665）中，他的父母是贝都因人的表亲，Romi 等人（2012）鉴定了 GUCY2C 基因中 1 bp 插入（2270dupA）的纯合性，导致移码导致提前终止密码子（Asn757LysfsTer2），完全废除鸟苷酸环化酶催化结构域。在 2 名健康同胞或 240 名不相关的贝都因对照中未发现该突变，并且 HapMap 或 1000 基因组计划数据库中也未报告该突变。该患者的出汗测试正常，但因胎便性肠梗阻需要接受手术。