亚当斯样 4; ADAMTSL4

含血小板反应蛋白重复序列 1；TSRC1

HGNC 批准的基因符号：ADAMTSL4

细胞遗传学位置：1q21.2 基因组坐标（GRCh38）：1:150,549,377-150,560,936（来自 NCBI）

▼ 说明

ADAMTSL4 属于与金属蛋白酶 ADAMTS 家族具有显着相似性的蛋白质家族（参见 ADAMTS1；605174）。然而，ADAMTS 样蛋白缺乏 ADAMTS 蛋白的锌结合金属蛋白酶结构域，因此是分泌型糖蛋白而不是酶（Gabriel 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

通过数据库分析和小鼠大脑的PCR分析，Buchner和Meisler（2003）克隆了Adamtsl4，他们将其命名为Tsrc1。通过使用小鼠 Adamtsl4 序列进行数据库搜索，他们鉴定出了人类 ADAMTSL4。推导的人和小鼠蛋白质分别含有 1,074 和 1,036 个氨基酸，并且具有 76% 的序列同一性。这些蛋白质含有 7 个预测的 1 型血小板反应蛋白（TSP1）重复序列，其中 6 个聚集在 C 末端。血小板反应蛋白结构域与 ADAMTS（一种具有 1 型血小板反应蛋白重复序列的解整合素样金属蛋白酶）亚家族关系最为密切。Northern 印迹分析在肌肉、大脑和其他组织中检测到 4.4 kb 的小鼠 Adamtsl4 转录物；RT-PCR 分析证实了所有检查的胎儿和成人组织中的表达。

阿拉姆等人（2009）从成人组织中扩增第一链 cDNA，并发现 ADAMTSL4 在结肠、心脏、白细胞、肝脏、肺、骨骼肌、脾脏、睾丸和胎盘中表达；骨髓、脑组织、肾脏和胰腺中的表达较弱。胎儿组织中的表达研究表明，在心脏、肾脏、肝脏、肺和骨骼肌中表达较强，但在大脑和皮肤中表达较弱。

Gabriel 等人使用蛋白质印迹和免疫组织化学分析（2012）发现 ADAMTSL4 在正常人眼中广泛表达，并与细胞和细胞外介质相关。对转染的 HEK293F 细胞的条件培养基进行蛋白质印迹分析表明，ADAMTSL4 作为主要的 N-和 O-糖基化物质被分泌，表观分子质量为 150 kD。

使用原位杂交，Collin 等人（2015）发现 Adamtsl4 在小鼠胚胎发育过程中和成年后的晶状体赤道处的晶状体上皮中高度表达。Adamtsl4 在前眼段和后眼段的其他组织中表达程度较低，但在睫状体中不表达。

▼ 基因结构

Buchner 和 Meisler（2003）确定 ADAMTSL4 基因包含 17 个编码外显子和 2 个非翻译外显子，跨越约 10 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

通过序列分析，Buchner 和 Meisler（2003）将人类 ADAMTSL4 基因定位到染色体 1q21。他们将小鼠 Adamtsl4 基因定位在 3 号染色体上的同线性同源区域。

▼ 基因功能

成纤维细胞分泌原纤维蛋白-1（FBN1；134797），并在汇合一段时间后沉积成微原纤维。加布里埃尔等人（2012）表明，含有人 ADAMTSL4 的条件培养基加速了胎牛颈韧带成纤维细胞将 Fbn1 沉积到微纤维中。

▼ 分子遗传学

在一个源自约旦的大型近亲阿拉伯家族中，孤立出异位晶状体，对应到染色体 1p13.2-q21.1（ECTOL2; 225100），最初由 Al-Salem（1990）、Ahram 等人报道（2009）鉴定了 ADAMTSL4 基因（610113.0001）中无义突变的纯合性，该突变与表型分离，并且在 380 个种族匹配的对照染色体中未发现。

Greene 等人在 2 名患有孤立性晶状体异位的土耳其兄弟中，FBN1 基因（134797）突变呈阴性（2010）鉴定了 ADAMTSL4 基因（610113.0002）中剪接位点突变的纯合性。

Christensen 等人在来自 5 个患有晶状体和瞳孔异位（225200）的挪威家庭的 10 名受影响个体中（2010）鉴定了 ADAMTSL4 基因（610113.0003）中 20 bp 缺失的纯合性。有证据表明这一人群存在创始人效应。在 1 个家庭中，3 名受影响者中的 1 名患有双侧晶状体向下脱位，但瞳孔位置正常。

Aragon-Martin 等人在 6 名 FBN1 阴性晶状体异位患者中，其中 1 名患有晶状体和瞳孔异位（2010）鉴定了 ADAMTSL4 基因中的纯合或复合杂合突变，包括 Christensen 等人报道的 20 bp 缺失（2010）（参见，例如，610113.0003-610113.0005）。

Neuhann 等人对来自 7 个德国家庭的 8 名患有孤立性晶状体异位的患者进行了研究（2011）鉴定了 ADAMTSL4 基因中 20 bp 缺失的纯合性。4-SNP 单倍型与该突变一致相关，表明存在始祖突变。

钱德拉等人（2012）在 8 名患有孤立晶状体异位的英国白人先证者中发现了 ADAMTSL4 基因突变，其中 6 名是 20 bp 缺失的纯合子，1 名是 20 bp 缺失和 1 bp 缺失的复合杂合子（610113.0006）。另一位患有晶状体和瞳孔异位的英国白人先证者被发现为 ADAMTSL4（610113.0007）中 20 bp 缺失和 1 bp 重复的复合杂合子。

▼ 动物模型

Collin 等人（2015）报道了 tvrm267 小鼠，该小鼠是通过 N-乙基-N-亚硝基脲诱变产生的，并在 Adamtsl4 基因中含有 gln609-to-ter（Q609X）无义突变。tvrm267 纯合子小鼠的眼睛在出生时表现正常，但由于睫状小带与晶状体囊的脱离，它们出现了年龄依赖性晶状体异位。纯合 tyrm367 小鼠还表现出视网膜色素上皮（RPE）细胞的年龄依赖性去分化，其中 RPE 特异性基因下调，包括 Lrat（604863）、Rgr（600342）和 Rpe65（180069），以及 Col18a1（120328）上调。视网膜电图证实纯合 tvrm267 小鼠的 RPE 功能缺陷。一些纯合 tvrm267 小鼠还表现出轴长增加。

▼ 等位基因变异体（7 个选定的例子）：

.0001 异位晶状体 2，孤立的，常染色体隐性
ADAMTSL4，TYR595TER
在约旦血统的一个大的近亲阿拉伯家族的受影响成员中，患有孤立的异位晶状体（ECTOL2；225100），最初由 Al-Salem（1990）、Ahram 等人报道（2009）鉴定了 ADAMTSL4 基因外显子 11 中 1785T-G 颠换的纯合性，导致在进化上保守的残基处发生 tyr595-to-ter（Y595X）取代，预计会产生 594 个残基的截短蛋白，缺少 7 个 TSP1 重复中的 6 个。这种与家族表型分离的突变在 380 条种族匹配的对照染色体中没有发现。

.0002 晶状体异位 2，孤立性，常染色体隐性
ADAMTSL4，IVS4，GA，-1
2 名患有孤立性晶状体异位（ECTOL2；225100）的土耳其男孩，由近亲父母出生，Greene 等人（2010）鉴定了 ADAMTSL4 基因内含子 4 中 -1G-A 转变的纯合性，该转变废除了剪接受体位点并创建了提前终止密码子。他们未受影响的父母是杂合突变，在 SNP 数据库中未发现该突变，并且在 Ensembl、UCSC 或 Browser fast.db 数据库中未将其描述为生理剪接变体。

.0003 ECTOPIA LENTIS ET PUPILLAE
ECTOPIA LENTIS 2，孤立，常染色体隐性遗传，包含
ADAMTSL4、20-BP DEL、NT767
Christensen 等人在来自 5 个患有晶状体和瞳孔异位（225200）的挪威家庭的 10 名受影响个体中（2010）鉴定了 ADAMTSL4 基因中 20 bp 缺失（767_786del20）的纯合性，导致移码，预计会导致终止密码子和下游 113 bp 的提前终止。ADAMTSL4 mRNA 的 RT-PCR 分析证实存在被截短 20 bp 的转录物。专性杂合子没有眼部异常。挪威西部霍达兰县的 5 个挪威家庭的纯合性图谱与 150 代（4,000 年前）前的共同祖先相一致，并且在 190 名当地献血者中的 3 人中发现了杂合性突变，相当于该人群中纯合性患病率约为 1:16,000。1个家庭中，

Aragon-Martin 等人在一名患有孤立性晶状体异位（ECTOL2; 252100）的 15 岁男孩中（2010）鉴定了 ADAMTSL4 基因外显子 6 中 20 bp 缺失的纯合性。在患有晶状体异位的英国白人家庭的 2 名受影响成员和患有晶状体和瞳孔异位的 8 岁瑞典男孩中，在 ADAMTSL4 中也发现了 20 bp 缺失和 11 bp 缺失（826_836del11; 610113.0004）的复合杂合性。

Neuhann 等人对来自 7 个德国家庭的 8 名患有孤立性晶状体异位的患者进行了研究（2011）鉴定了 ADAMTSL4 基因中 20 bp 缺失的纯合性，他们将其命名为 759_778del20。在未受影响的父母和同胞以及 360 名对照者中的 2 名中，发现了杂合性突变。4-SNP 单倍型与该突变一致相关，表明存在始祖突变。

Chandra 等人在 6 名患有孤立性晶状体异位的英国白人患者中（2012）鉴定了 ADAMTSL4 20-bp 缺失（Gln256ProfsTer38）的纯合性。另外两名白人英国患者，一名患有孤立性晶状体异位，一名患有晶状体和瞳孔异位，被发现为 20 bp 缺失和 2 种不同移码突变的复合杂合子：1 bp 缺失（237delC，Pro80ArgfsTer53；610113.0006）和 1 bp 重复（2270dupG，Gly758Trpf） sTer59；610113.0007），分别位于 ADAMTSL4 基因中。

.0004 异位晶状体 2，孤立的、常染色体隐性
异位晶状体 ET PUPILLAE，包括
ADAMTSL4、11-BP DEL、NT826
用于讨论 ADAMTSL4 基因（826_836del11）中的 11-bp 缺失，该缺失在孤立性晶状体异位（ECTOL2；252）患者的复合杂合状态下发现100）和 Aragon-Martin 等人的晶状体和瞳孔异位患者（225200）（2010），参见 610113.0003。

.0005 异位晶状体 2，孤立的常染色体隐性
ADAMTSL4，ARG670TER
来自一个白人英国家庭的 2 名同胞患有常染色体隐性分离的异位晶状体（ECTOL2；242100），Aragon-Martin 等人（2010）鉴定了 ADAMTSL4 基因外显子 12 中 2008C-T 转换的纯合性，导致 arg670 到 ter（R670X; 610113.0004）取代。

.0006 晶状体异位 2，孤立的常染色体隐性
ADAMTSL4，1-BP DEL，237C
用于讨论 Chandra 等人在孤立性晶状体异位（ECTOL2；252100）患者中以复合杂合状态发现的 ADAMTSL4 基因中的 1-bp 缺失（237delC）（2012），参见 610113.0003。

.0007 晶状体和瞳孔异位
ADAMTSL4，1-BP DUP，2270G
用于讨论 Chandra 等人在晶状体和瞳孔异位（225200）患者中以复合杂合状态发现的 ADAMTSL4 基因中的 1-bp 重复（2270dupG）（2012），参见 610113.0003。