FRASER 细胞外基质复合物亚基 1; FRAS1

FRAS1 基因
KIAA1500

HGNC 批准的基因符号：FRAS1

细胞遗传学位置：4q21.21 基因组坐标（GRCh38）：4:78,057,322-78,544,268（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

麦格雷戈等人（2003）使用自合性作图将导致弗雷泽综合征（FRASRS1; 219000）的基因定位到染色体 4q21。他们在这个位置鉴定出了一个大基因，并从 EST 克隆中生成了 cDNA。FRAS1 基因编码一个由 4,007 个氨基酸组成的预测蛋白，其中包含 N 端信号肽，随后是冯·维勒布兰德因子（613160） C 型（VWFC）结构域、弗林蛋白酶（136950）样结构域、NG2（601172）样结构域、CALX-β 基序、跨膜结构域和胞质尾部。脊索蛋白（603475）样结构域与包含 VWFC 和弗林蛋白酶基序的区域重叠。人类和小鼠 FRAS1 蛋白具有 85% 的氨基酸同一性。FRAS1 还与海胆 Ecm3 具有相似性，海胆 Ecm3 是 ECM 纤维的一个组成部分，在原肠胚形成过程中进行重组。对多组织表达阵列的分析显示，FRAS1 在许多成人组织中表达，其中肾脏、胰腺和丘脑的水平最高。在胎儿肾脏和心脏中也检测到相对高的表达。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，McGregor 等人（2003）确定 FRAS1 基因包含 75 个蛋白质编码外显子。

▼

McGregor 等人通过基因组序列分析进行绘图（2003）将 FRAS1 基因定位到染色体 4q21。弗龙图等人（2003）通过辐射杂交分析将小鼠 Fras1 基因定位到 5 号染色体。

▼ 分子遗传学

在 5 个患有弗雷泽综合征（FRASRS1; 219000）的不相关家庭中，McGregor 等人（2003）鉴定了 FRAS1 基因的纯合突变（607830.0001-607830.0005）。每次突变都会导致蛋白质功能丧失。

斯拉沃蒂内克等人（2006）对 2 名弗雷泽综合征患者、2 名曼尼托巴眼毛肛综合征（MOTA; 248450）患者和 1 名小眼畸形和唇融合患者的 FRAS1 基因进行了测序。在一名弗雷泽综合征患者中，他们鉴定出了 FRAS1 基因中插入（607830.0006）和缺失（607830.0007）的复合杂合性。另一名弗雷泽综合征患者存在意义不明的杂合序列变化。其余3名患者未发现突变。

卡瓦尔坎蒂等人（2007）描述了 2 名死产的巴西男性同胞，其中一名似乎患有致死性的大眼综合征（AMS; 200110）或介于 AMS 和弗雷泽综合征之间的中间形式，另一名则患有典型的弗雷泽综合征。对 FRAS1 基因的分析揭示了两个同胞中剪接位点突变（607830.0008）的纯合性。

van Haelst 等人在 18 个患有弗雷泽综合征的近亲家庭中（2008）发现 9 个家族与 FRAS1 连锁，3 个家族与 FREM2（608945）连锁，3 个家族与这两个基因连锁。六个家族与任一基因座均不相关，表明遗传异质性。在 33 个家族（包括 18 个近亲家族）中，分子分析发现 10 个家族的 FRAS1 基因有 11 个新突变，1 个家族的 FREM2 基因（608945.0003）有 1 个突变。一项关于基因型/表型相关性的文献综述表明，与没有 FRAS1 突变的患者相比，有 FRAS1 突变的患者更容易出现颅骨骨化缺损和脐带插入度较低，但这些结果并不具有统计学意义。

▼ 动物模型

在被认为是弗雷泽综合征模型的“起泡”（bl）小鼠中（Darling 和 Gossler，1994），McGregor 等人（2003）在 Fras1 基因的核苷酸 7313 处发现了 CC 到 AA 的突变，导致 ser2200 到 ter 的取代。

表皮和真皮之间紧密联系的丧失是多种水疱性疾病的基础，并且通常是由 ECM 蛋白功能受损引起的。弗龙图等人（2003）描述了小鼠 Fras1 蛋白，该蛋白位于胚胎表皮和其他上皮细胞的基底表面之下。Fras1功能的丧失导致小鼠胚胎发生过程中表皮下出血性水疱的形成以及单侧或双侧肾发育不全。出生后，纯合 Fras1 突变体具有眼睑和手指融合以及单侧肾发育不全或发育不良。在 Fras1 -/- 小鼠中观察到的缺陷与 bl 小鼠突变体的缺陷相似。弗龙图等人（2003）证明 bl/bl 纯合胚胎缺乏 Fras1 蛋白，这与 Fras1 在这些小鼠中发生突变的发现一致。

彼得鲁等人（2005）发现小鼠 Fras1 在脏层胸膜间皮细胞和传导气道上皮细胞中表达。免疫金组织化学鉴定 Fras1 是位于胚胎肺上皮基底膜致密层下方的细胞外基质的组成部分。Fras1 靶向突变的纯合突变胚胎表现出融合的肺叶，这是由于发育过程中分隔不完全以及末梢气囊中毛细血管的严重紊乱造成的。Fras1的缺失导致基底膜分子组成的改变，伴随着上皮-内皮接触的局部破坏以及红细胞外渗到胚胎呼吸腔中。彼得鲁等人。

清纯等人（2006）发现 Frem2（608945）突变“脊髓脑泡”（my）小鼠的 Frem2 以及 Fras1 和 Frem1（608944）的表皮基底膜定位减少。Frem1 敲除小鼠基底膜 Fras1 和 Frem2 的表达减少。当转染细胞共表达和分泌时，这些蛋白质形成三元复合物，这增加了它们在基底膜上的相互稳定是由于复合物形成的可能性。清纯等人（2006）提出，基底膜上 3 种弗雷泽综合征相关蛋白的协调组装对于形态发生过程中表皮-真皮的相互作用至关重要。

皮特拉等人（2008）发现Fras1在野生型胚胎小鼠的分支尿管芽、新生肾单位和胎儿肾小球足细胞中以基底膜样模式表达。在bl/bl小鼠中，尿管芽未能侵入后肾间质，后肾间质经历了退化。Bl/bl 肾原基显示 Gdnf（600837）和 Gdf11（603936）的表达缺陷以及关键转录因子的表达改变。在 bl/bl 器官培养中，添加 Gdnf 或 Gdf11 可恢复芽侵入间充质。在混合背景下，bl/bl 突变体和复合 bl/my 突变体有时能存活到成年。这些小鼠有 2 个肾脏，其中肾小球的肾蛋白表达受到干扰。皮特拉等人（2008）得出结论，FRAS1 覆盖分支尿管芽上皮，并在间充质/上皮转化后在肾单位谱系中上调。他们假设 FRAS1 缺陷会导致尿管芽和间质之间的相互作用缺陷，并扰乱关键肾源分子的表达。

▼ 等位基因变异体（8 个选定示例）：

.0001 FRASER 综合征 1
FRAS1、GLN2863TER
在患有 Fraser 综合征的家庭受影响成员中（FRASRS1；219000），McGregor 等人（2003）鉴定了 FRAS1 基因外显子 58 中核苷酸 8620 处的 C 到 T 转变的纯合性，导致 gln2863 到 ter（Q2863X）截短。

.0002 弗雷泽综合征 1
FRAS1、GLN3000TER
在患有弗雷泽综合征（FRASRS1; 219000）的家庭受影响成员中，McGregor 等人（2003）鉴定了 FRAS1 基因外显子 61 中核苷酸 9031 处的 C 到 T 转变的纯合性，导致 gln3000 到 ter（Q3000X）截短。

.0003 FRASER 综合征 1
FRAS1，1-BP INS，5605T
在一个患有 Fraser 综合征的家庭中（FRASRS1；219000），McGregor 等人（2003）鉴定了移码突变的纯合性，即 FRAS1 基因外显子 41 中核苷酸 5605 处的 1-bp 插入（T），导致蛋白质在 3 个氨基酸后终止。

.0004 弗雷泽综合征 1
FRAS1，GLN1266TER
在一个患有弗雷泽综合征（FRASRS1；219000）的家庭中，McGregor 等人（2003）鉴定了 FRAS1 基因外显子 29 中核苷酸 3829 处 C 到 T 转变的纯合性，导致 gln1266 到 ter（Q1266X）截短。

.0005 弗雷泽综合征 1
FRAS1，SER1423TER
在一个患有弗雷泽综合征（FRASRS1；219000）的家庭中，McGregor 等人（2003）鉴定了 FRAS1 基因外显子 31 中核苷酸 4301 处的 C 至 G 颠换纯合性，导致 ser1423 至 ter（S1423X）截短。

.0006 FRASER 综合征 1
FRAS1，6-BP DEL，NT5446
在一名患有 Fraser 综合征的女婴中（FRASRS1；219000），Slavotinek 等人（2006）鉴定了 FRAS1 基因外显子 40 中 6 bp 缺失（5446_5451delTTCTCT）的复合杂合性，导致 phe1816 和 ser1817 缺失，以及外显子 49 中 2 bp 插入（6992_6993insGG; 607830.0007），导致密码子 2336 处提前终止信号。是从她母亲那里继承的，是从她父亲那里插入的；在 180 多个对照染色体中均未发现任何改变。母女俩还携带外显子 24 杂合多态性，该多态性在 50 条对照染色体中超过 10% 被发现。

.0007 FRASER 综合征 1
FRAS1, 2-BP INS, 6992GG
用于讨论 Slavotinek 等人在弗雷泽综合征（FRASRS1; 219000）患者的复合杂合状态下发现的 FRAS1 基因（6992_6993insGG）中的 2-bp 插入（2006），参见 607830.0006。

.0008 FRASER 综合征 1
FRAS1、IVS53DS、GT、+1
在 2 名死产的巴西男性同胞中，其中一名患有弗雷泽综合征（FRASRS1; 219000），另一名具有介于睑骨巨大综合征（200110）和弗雷泽综合征之间的中间表型，Cavalcanti 等人（2007）鉴定了内含子 53（IVS53+1G-T）剪接供体位点处 G 到 T 转变的纯合性，导致单个异常转录本，预测过早终止密码子和蛋白质的严重截短。父母双方都是突变杂合子。