联合氧化磷酸化缺陷 1; COXPD1

肝脑病，早期致命的进行性

▼ 描述

联合氧化磷酸化缺陷是一种常染色体隐性多系统疾病，由于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）系统缺陷而导致表现各异。出生时或出生后不久发病，特征包括生长迟缓、小头畸形、肌张力过高、轴向肌张力低下、脑病、心肌病和肝功能障碍。死亡通常发生在生命的最初几周或最初几年（Smits 等人的总结，2011）。

联合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性

另请参见 COXPD2（610498），由 10q22 上的 MRPS16 基因（609204）突变引起；COXPD3（610505），由 12q14 上的 TSFM 基因（604723）突变引起；COXPD4（610678），由 16p11 上 TUFM 基因（602389）突变引起；COXPD5（611719），由 3q23 上的 MRPS22 基因（605810）突变引起；COXPD6（300816），由 Xq26 上的 AIFM1 基因（300169）突变引起；COXPD7（613559），由 12q24 上的 MTRFR 基因（613541）突变引起；COXPD8（614096），由 6p21 上的 AARS2 基因（612035）突变引起；COXPD9（614582），由 3q22 上的 MRPL3 基因（607118）突变引起；COXPD10（614702），由 6q13 上的 MTO1 基因（614667）突变引起；COXPD11（614922），由 6q25 上的 RMND1 基因（614917）突变引起；COXPD12（614924），由 16p13 上 EARS2 基因（612799）突变引起；COXPD13（614932）, 由 2p16 上的 PNPT1 基因（610316）突变引起；COXPD14（614946），由 FARS2 基因（611592） 6p25 突变引起；COXPD15（614947），由 15q 上的 MTFMT 基因（611766）突变引起；COXPD16（615395），由 2q36 上的 MRPL44 基因（611849）突变引起；COXPD17（615440），由 17p11 上的 ELAC2 基因（605367）突变引起；COXPD18（615578），由 10q26 上的 SFXN4 基因（615564）突变引起；COXPD19（615595），由 6p25 上 LYRM4 基因（613311）突变引起；COXPD20（615917），由 6p21 上的 VARS2 基因（612802）突变引起；COXPD21（615918），由 1q21 上的 TARS2 基因（612805）突变引起；COXPD22（616045），由 18q12 上的 ATP5A1 基因（164360）突变引起；COXPD23（616198），由 19p13 上的 GTPBP3（608536）基因突变引起；COXPD24（616239）, 由 11q14 上的 NARS2 基因（612803）突变引起；COXPD25（616430），由 2q33 上的 MARS2 基因（609728）突变引起；COXPD26（616539），由 14q23 上的 TRMT5 基因（611023）突变引起；COXPD27（616672），由 13q34 上的 CARS2 基因（612800）突变引起；COXPD28（616794），由 3p14 上的 SLC25A26 基因（611037）突变引起；COXPD29（616811），由 22q12 上的 TXN2 基因（609063）突变引起；COXPD30（616974），由 3q12 上的 TRMT10C 基因（615423）突变引起；COXPD31（617228），由 13q12 上的 MIPEP 基因（602241）突变引起；COXPD32（617664），由 16q13 上的 MRPS34 基因（611994）突变引起；COXPD33（617713），由 17p13 上的 C1QBP 基因（601269）突变引起；COXPD34（617872），由 17q25 上的 MRPS7 基因（611974）突变引起；COXPD35（617873）, 由 1p34 上的 TRIT1 基因（617840）突变引起；COXPD36（617950），由 9q34 上的 MRPS2 基因（611971）突变引起；COXPD37（618329），由 19p13 上的 MICOS13 基因（616658）突变引起；COXPD38（618378），由 1q23 上的 MRPS14 基因（611978）突变引起；COXPD39（618397），由 5q13 上的 GFM2 基因（606544）突变引起；COXPD40（618835），由 6q21 上的 QRSL1 基因（617209）突变引起；COXPD41（618838），由 4q31 上的 GATB 基因（603645）突变引起；COXPD42（618839），由 12q24 上的 GATC 基因（617210）突变引起；COXPD43（618851），由 17p13 上的 TIMM22 基因（607251）突变引起；COXPD44（618855），由 2q33 上的 FASTKD2 基因（612322）突变引起；COXPD45（618951），由 17q25 上的 MRPL12 基因（602375）突变引起；COXPD46（618952）, 由 17q22 上的 MRPS23 基因（611985）突变引起；COXPD47（618958），由 8q21 上的 MRPS28 基因（611990）突变引起；COXPD48（619012），由 3q11 上的 NSUN3 基因（617491）突变引起；COXPD49（619024），由 17p11 上的 MIEF2 基因（615498）突变引起；COXPD50（619025），由 3p25 上的 MRPS25 基因（611987）突变引起；COXPD51（619057），由 2p11 上的 PTCD3 基因（614918）突变引起；COXPD52（619386），由 20q11 上的 NFS1 基因（603485）突变引起；COXPD53（619423），由 2q33 上的 C2ORF69 基因（619219）突变引起；COXPD54（619737），由 14q13 上的 PRORP 基因（609947）突变引起。由 17p11 上的 MIEF2 基因（615498）突变引起；COXPD50（619025），由 3p25 上的 MRPS25 基因（611987）突变引起；COXPD51（619057），由 2p11 上的 PTCD3 基因（614918）突变引起；COXPD52（619386），由 20q11 上的 NFS1 基因（603485）突变引起；COXPD53（619423），由 2q33 上的 C2ORF69 基因（619219）突变引起；COXPD54（619737），由 14q13 上的 PRORP 基因（609947）突变引起。由 17p11 上的 MIEF2 基因（615498）突变引起；COXPD50（619025），由 3p25 上的 MRPS25 基因（611987）突变引起；COXPD51（619057），由 2p11 上的 PTCD3 基因（614918）突变引起；COXPD52（619386），由 20q11 上的 NFS1 基因（603485）突变引起；COXPD53（619423），由 2q33 上的 C2ORF69 基因（619219）突变引起；COXPD54（619737），由 14q13 上的 PRORP 基因（609947）突变引起。

▼ 临床特征

Coenen 等人（2004）描述了 2 名近亲黎巴嫩父母所生的同胞，他们在 27 天零 5 个月大时死亡，并被发现存在线粒体翻译严重缺陷、含有线粒体 DNA（mtDNA）编码亚基的氧化磷酸化复合物水平降低以及进行性肝脑病。尸检显示肝脏广泛坏死、胼胝体发育不全、大脑广泛萎缩。

瓦伦特等人（2007）描述了一名患有新生儿乳酸性酸中毒、快速进展性脑病、线粒体蛋白质合成严重减少以及线粒体 DNA 相关线粒体呼吸链（MRC）复合物联合缺陷的婴儿。该患者的父母为非近亲结婚且未患病的意大利人。她在 7 天大时接受评估，检查是否存在畸形体征，包括扁平鼻梁、低位耳朵、小手脚、内眦赘皮和高弓形上颚。X 线检查显示胫骨较短。3 个月大时，神经系统检查显示自发运动减少和严重的轴向肌张力减退，但深部腱反射保留。5 个月大时，她出现反复呕吐，并发现乳酸和丙酮酸联合增加。肝酶、胆红素、在她的整个生命过程中，血液中的氨始终保持正常，并且没有检测到肝脏受累的迹象。然而，她患有小头畸形，运动和智力发育严重迟缓，轴向能力下降，四肢肌张力增加，深部腱反射活跃，动作无目的。乳酸持续偏高。16 个月大时，患者因呼吸功能不全而死亡。瓦伦特等人（2007）指出，他们的患者的临床特征与 Coenen 等人描述的不同（2004），清楚地表明中枢神经系统的主要受累远远超过其他器官，特别是骨骼肌、肝脏和心脏。她患有小头畸形，运动和智力发育严重迟缓，轴向能力下降，四肢肌张力增加，深部腱反射活跃，动作无目的。乳酸持续偏高。16 个月大时，患者因呼吸功能不全而死亡。瓦伦特等人（2007）指出，他们的患者的临床特征与 Coenen 等人描述的不同（2004），清楚地表明中枢神经系统的主要受累远远超过其他器官，特别是骨骼肌、肝脏和心脏。她患有小头畸形，运动和智力发育严重迟缓，轴向能力下降，四肢肌张力增加，深部腱反射活跃，动作无目的。乳酸持续偏高。16 个月大时，患者因呼吸功能不全而死亡。瓦伦特等人（2007）指出，他们的患者的临床特征与 Coenen 等人描述的不同（2004），清楚地表明中枢神经系统的主要受累远远超过其他器官，特别是骨骼肌、肝脏和心脏（2007）指出，他们的患者的临床特征与 Coenen 等人描述的不同（2004），清楚地表明中枢神经系统的主要受累远远超过其他器官，特别是骨骼肌、肝脏和心脏（2007）指出，他们的患者的临床特征与 Coenen 等人描述的不同（2004），清楚地表明中枢神经系统的主要受累远远超过其他器官，特别是骨骼肌、肝脏和心脏。

斯密茨等人（2011）报道了一名近亲父母出生的女孩患有 COXPD1，其特征是出生后第一天出现轴性张力减退、痉挛、难治性癫痫发作、喂养问题以及血清和脑脊液乳酸升高。她患有严重的、快速进展的脑病，并于 2 岁时去世。实验室研究显示成纤维细胞中呼吸复合物 II、III 和 IV 的酶活性降低，尽管肌肉活检显示仅复合物 III 水平较低。然而，肌肉组织中线粒体能量生成系统的能力降低，丙酮酸氧化和 ATP 生成受损表明了这一点。免疫印迹分析显示患者成纤维细胞中 GFM1 蛋白的稳态水平严重降低。

▼

Coenen 等人绘制地图（2004）通过使用微细胞介导的染色体转移，将联合氧化磷酸化缺陷中的缺陷基因定位到 3 号染色体的长臂，以鉴定可以在功能上补充指示患者成纤维细胞中的生化缺陷的正常人类染色体。分离克隆中供体染色体的删除作图用于对包含互补基因的基因组区域进行精细作图。使用一组多态性标记进行的微卫星作图显示，其中一个互补克隆仅包含标记 D3S1279，并且来自患者的成纤维细胞系对于 2 个标记是纯合的。这些数据表明候选基因对应到区域 3q22-q26.2。

▼ 分子遗传学

Coenen 等人通过对 EFG1 基因进行序列分析，发现该基因位于联合氧化磷酸化缺陷的关键区域内（2004）在受影响的同胞中发现了 EFG1 基因（N174S; 606639.0001）中的纯合 asn174 到 Ser 突变。

瓦伦特等人（2007）在患有联合氧化磷酸化缺陷的婴儿中鉴定了 EFG1 基因（606639.0002, 606639.0003）突变的复合杂合性。

Smits 等人在一名近亲父母所生的女孩中携带 COXPD1（2011）鉴定了 GFM1 基因中的纯合突变（R250W; 606639.0004）。该患者属于 27 名合并 OXPHOS 缺乏症患者的队列中的一部分。

关联待确认

有关 COXPD 与 KARS 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 601421。

有关 COXPD 与 PNPLA4 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 300102.0001。

有关 COXPD 与 TOMM70 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 606081.0001。