先天性糖基化障碍，IIn 型; CDG2N

CDG IIn；CDGIIn

▼ 描述

IIn 型先天性糖基化障碍（CDG2N）是一种常染色体隐性遗传的严重多系统发育障碍，其特征是从婴儿期开始明显的精神运动发育迟缓、肌张力低下以及各种附加特征，如身材矮小、癫痫发作、视力障碍和小脑萎缩。血清转铁蛋白分析显示 CDG II 型模式（Boycott 等人，2015 年和 Park 等人，2015 年总结）。

有关 CDG II 型遗传异质性的讨论，请参阅 CDG2A（212066）。

▼ 临床特征

抵制等人（2015）报道了 6 名哈特派血统患者，其中 2 名患者来自 Dariusleut 组的一个大家族，4 名患者来自 Schmiedeleut 组的 3 个近亲家庭，患有严重的多系统发育障碍。患者年龄从6岁到23岁不等。他们都患有严重的精神运动迟缓，伴有头部控制延迟、严重肌张力减退、无法行走、孤立坐的能力不同以及严重的智力障碍。其他特征包括斜视、身材矮小和反复感染；2 名患者出现骨质减少，2 名患者出现癫痫发作。来自埃及近亲家庭的两个兄弟姐妹具有相似的表型，精神运动发育严重迟缓、肌张力低下和反射亢进。所有患者的脑部影像学检查均显示小脑萎缩；1 名患者还出现皮质萎缩。实验室研究显示，血液中锰（Mn）和锌（Zn）的水平下降，而尿液中的水平往往较高，表明肾脏衰竭。此外，帕克等人（2015）发现 Boycott 等人报告的 3 名患者（2015）的转铁蛋白糖基化模式异常，II 型模式中四唾液酸转铁蛋白减少，三唾液酸转铁蛋白、单唾液酸转铁蛋白和二唾液酸转铁蛋白增加。

帕克等人（2015）报道了 2 名不相关的女性患有 CDG2N。第一位患者的父母是无血缘关系的德国人，出生时身材矮小，四肢短小，足部皮肤并趾。她在 4 个月大时就出现了不成比例的侏儒症、颅缝早闭、视觉固视缺失、斜视和听力障碍。她有一张扁平的脸和低位的耳朵，脑部成像显示脑萎缩和脑室扩大，但小脑正常。与脑电图高度节律失常相关的严重难治性癫痫发作每天最多发生 5 次。几个月后，她出现阵发性呼吸暂停/呼吸不足和肝病，但均得到缓解。血清和尿锰浓度检测不到，血清转铁蛋白分析显示与 II 型先天性糖基化障碍一致的模式，与对照组相比，去唾液酸转铁蛋白、单唾液酸转铁蛋白、二唾液酸转铁蛋白和三唾液酸转铁蛋白的量增加。该患者接受膳食半乳糖治疗，转铁蛋白糖基化缺陷得到显着改善，但临床益处尚不清楚。第二名患者是一名 19 岁的患者，身材矮小，出生后第一年就出现了严重的整体发育迟缓。她患有低张力症，只能坐在轮椅上，无法在没有支撑的情况下坐下或行走，并且言语能力很差。她小时候曾有过癫痫发作，但后来缓解了。其他特征包括远视、散光、斜视、眼球震颤、轻度肘关节和膝关节挛缩以及小脑萎缩。实验室研究显示未检测到锰和血清转铁蛋白的 II 型 CDG 模式。和三唾液酸转铁蛋白与对照组相比。该患者接受膳食半乳糖治疗，转铁蛋白糖基化缺陷得到显着改善，但临床益处尚不清楚。第二名患者是一名 19 岁的患者，身材矮小，出生后第一年就出现了严重的整体发育迟缓。她患有低张力症，只能坐在轮椅上，无法在没有支撑的情况下坐下或行走，并且言语能力很差。她小时候曾有过癫痫发作，但后来缓解了。其他特征包括远视、散光、斜视、眼球震颤、轻度肘关节和膝关节挛缩以及小脑萎缩。实验室研究显示未检测到锰和血清转铁蛋白的 II 型 CDG 模式。和三唾液酸转铁蛋白与对照组相比。该患者接受膳食半乳糖治疗，转铁蛋白糖基化缺陷得到显着改善，但临床益处尚不清楚。第二名患者是一名 19 岁的患者，身材矮小，出生后第一年就出现了严重的整体发育迟缓。她患有低张力症，只能坐在轮椅上，无法在没有支撑的情况下坐下或行走，并且言语能力很差。她小时候曾有过癫痫发作，但后来缓解了。其他特征包括远视、散光、斜视、眼球震颤、轻度肘关节和膝关节挛缩以及小脑萎缩。实验室研究显示未检测到锰和血清转铁蛋白的 II 型 CDG 模式。尽管临床益处尚不清楚，但转铁蛋白糖基化缺陷得到显着改善。第二名患者是一名 19 岁的患者，身材矮小，出生后第一年就出现了严重的整体发育迟缓。她患有低张力症，只能坐在轮椅上，无法在没有支撑的情况下坐下或行走，并且言语能力很差。她小时候曾有过癫痫发作，但后来缓解了。其他特征包括远视、散光、斜视、眼球震颤、轻度肘关节和膝关节挛缩以及小脑萎缩。实验室研究显示未检测到锰和血清转铁蛋白的 II 型 CDG 模式。尽管临床益处尚不清楚，但转铁蛋白糖基化缺陷得到显着改善。第二名患者是一名 19 岁的患者，身材矮小，出生后第一年就出现了严重的整体发育迟缓。她患有低张力症，只能坐在轮椅上，无法在没有支撑的情况下坐下或行走，并且言语能力很差。她小时候曾有过癫痫发作，但后来缓解了。其他特征包括远视、散光、斜视、眼球震颤、轻度肘关节和膝关节挛缩以及小脑萎缩。实验室研究显示未检测到锰和血清转铁蛋白的 II 型 CDG 模式。第二名患者是一名 19 岁的患者，身材矮小，出生后第一年就出现了严重的整体发育迟缓。她患有低张力症，只能坐在轮椅上，无法在没有支撑的情况下坐下或行走，并且言语能力很差。她小时候曾有过癫痫发作，但后来缓解了。其他特征包括远视、散光、斜视、眼球震颤、轻度肘关节和膝关节挛缩以及小脑萎缩。实验室研究显示未检测到锰和血清转铁蛋白的 II 型 CDG 模式。第二名患者是一名 19 岁的患者，身材矮小，出生后第一年就出现了严重的整体发育迟缓。她患有低张力症，只能坐在轮椅上，无法在没有支撑的情况下坐下或行走，并且言语能力很差。她小时候曾有过癫痫发作，但后来缓解了。其他特征包括远视、散光、斜视、眼球震颤、轻度肘关节和膝关节挛缩以及小脑萎缩。实验室研究显示未检测到锰和血清转铁蛋白的 II 型 CDG 模式。

▼ 遗传

Boycott等人报告的CDG2N在家族中的遗传模式（2015）和 Park 等人（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 6 名哈特派血统患者和 2 名近亲埃及父母出生的同胞中，Boycott 等人发现了 CDG2N（2015）在 SLC39A8 基因（G38R; 608732.0001）中发现了相同的纯合错义突变。这些突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分开。单倍型分析并未表明哈特派患者和埃及患者之间存在奠基者效应。患者细胞显示突变蛋白的正常定位，但血液中锌和锰的水平较低，而尿液中这些阳离子的水平较高，表明肾衰竭，并且与导致转运蛋白功能丧失的突变一致。没有对该变体进行功能研究。

Park 等人在 2 名无关的 CDG2N 患者中（2015）鉴定了 SLC39A8 基因中的复合杂合突变（608732.0001-608732.0004）。第一个患者的突变是通过全外显子组测序发现的；第二名患者的突变是通过对糖基化缺陷未知的患者的 SLC39A8 基因进行直接测序发现的。没有对这些变异进行功能研究，但患者没有检测到血清或尿锰，这与转运蛋白功能丧失一致。研究结果将微量元素缺乏与遗传性糖基化障碍联系起来。

▼ 动物模型

Galvez-Peralta 等人（2012）发现 Slc39a8 等位基因亚型纯合的小鼠生长发育迟缓、严重贫血、造血失调以及脾、肝、肾和肺等多个器官无法在子宫内正常发育，所有这些最终导致新生儿死亡。其他特征包括颅骨畸形、后肢发育不良和眼睛发育不良。突变小鼠的多个组织中锌、铁和锰的水平降低。研究结果表明，Slc39a8 对于胚胎的正常发育是不可或缺的，并强调了在此期间锌稳态的重要性。