重度抑郁症 1

• MDD1
• 单极抑郁症 1

细胞遗传学定位：12q22-q23.2 基因组坐标（GRCh38）：12:92,200,000-103,500,000

阿布克维奇等人（2003） 使用 628 个微卫星标记对来自 110 个犹他州家系的 1,890 名个体进行全基因组扫描，这些个体有严重抑郁症家族史。 每个谱系至少有 4 名受影响个体。 使用精神病理学简要筛查对个体进行筛查，作者出于本研究的目的对其进行了验证，并且表型由至少 2 名临床医生孤立分配。 784 人（238 名男性和 546 名女性）患有复发性重度抑郁症，161 人（48 名男性和 113 名女性）患有单次重度抑郁症，162 人（62 名男性和 100 名女性）患有双相情感障碍。作者在标记 D12S1300 上发现了与男性重度抑郁症的单一显着关联（多点异质性 lod 评分 = 4.6；P =多次测试调整后为0.00003）。 有了额外的标记，连锁证据变得非常显着，标记 D12S1706 的多点异质性 lod 评分增加到 6.1（多次测试调整后，P = 0.0000007）。 重组事件定义了标记 12-MYR0256 和 D12S1607 之间的 6.5 Mb 关键区域。 阿布克维奇等人（2003） 将这一发现解释为为 12q22-q23.2 存在重度抑郁症的性别特异性易感性基因提供了强有力的证据。

哈伦等人（2006） 研究了 APAF1 基因（602233） 的变体，通过体外重建凋亡体复合物来确定分子表型，其中 Apaf-1 激活 半胱天冬酶-9（602234），从而启动一系列蛋白水解事件，导致细胞凋亡破坏。 使用酵母异源表达测定来测量细胞表型。 由与 MDD1 分离的 APAF1 等位基因编码的人类变体在两种检测系统中表现出共同的功能获得表型。 相比之下，其他 APAF1 变体表现出中性或功能丧失的表型。 哈伦等人（2006） 得出结论，抑郁症相关等位基因具有与非相关变异不同的共同表型，这表明在重度抑郁症中细胞凋亡增强具有病因学作用。

Kohli 等人通过对 353 名德国抑郁症患者和 366 名对照者进行的全基因组关联研究（2011） 发现，在隐性模型下，单相重度抑郁症与染色体 12q21.31 上的 SNP rs1545843 的 A 等位基因之间存在显着关联（比值比（OR） 为 2.85，p = 5.53 x 10（-8））。 该研究结果在 3 个德国样本、一个荷兰样本和一个非裔美国人样本中得到了重复，该样本包含 2,452 名患者和 3,755 名对照患者队列（A 等位基因纯合携带者的隐性模型下，OR 为 1.42，p = 2.3 x 10（-8））。 在另一项针对 1,636 例病例和 7,246 例对照的重复研究中也观察到了类似的结果； 然而，这种关联并不适用于晚年抑郁症，晚年抑郁症可能有不同的病理生理学。 最接近的基因是 SLC6A15（607971），其末端位于关联区域远端 287 kb 处。 该基因在大脑中表达最高，并编码钠依赖性支链氨基酸转运蛋白。 对 137 名颞叶癫痫患者死前海马组织的基因表达研究表明，rs1545843 的 AA 基因型与海马中全长 SLC6A15 亚型的表达显着降低相关。 对来自 HapMap 队列的 210 名个体的淋巴母细胞系的研究显示出类似的关联，AA 基因型的携带者显示出 SLC6A15 表达降低。 影像学结果表明与风险基因型和海马神经元完整性降低有关。 最后，与对照组相比，暴露于慢性应激的小鼠海马 CA1 区域的 Slc6a15 mRNA 水平降低（1.9 倍）。 科利等人（2011） 推测 SLC6A15 基因表达的变化可能会导致抑郁症的易感性，可能是通过改变神经元完整性和神经传递，特别是在海马体中。