常染色体隐性巨头畸形/巨脑畸形综合征; MGCPH

大头畸形是指头部异常增大，包括头皮、颅骨和颅内内容物。 大头畸形可能是由于巨脑畸形（脑实质增大）引起的，这两个术语在遗传学文献中经常互换使用（Olney，2007 年和 Williams 等人的评论，2008 年）。 常染色体隐性遗传性巨头畸形/巨脑畸形综合征的特征是出生时或幼儿期出现明显的颅骨增大。 受影响的人有智力障碍，并可能因大头畸形而出现面部特征畸形（Alfaiz 等人，2014 年总结）。

▼ 临床特征

Walsh（1957） 描述了 3 名受影响的兄弟姐妹，他们的父母均正常。 这 3 人中至少有 2 人是女性。 存在精神缺陷和视神经萎缩。 在另一个家庭中，2 名兄弟姐妹可能受到影响。

卡波-奇奇等人（2013） 报道了一对北非血统近亲父母所生的兄妹患有巨脑畸形（大于 97%）和智力障碍。 两名患者的新生儿病程均正常，但表现出精神运动发育迟缓和认知障碍。 兄妹俩并不畸形，只是额头宽阔。 1 名儿童的头部为舟头状。 脑部 MRI 显示脑室和蛛网膜下腔正常，胼胝体略有增大，表明大颅是继发于脑容量增加而不是脑积水所致。 两人都没有明显的癫痫发作，但 1 名患者的脑电图显示右颞叶有一些癫痫活动。 两者都没有皮质结节的证据。

α伊兹等人（2014） 报道了两姐妹，她们的父母是意大利人，来自两个遥远的村庄，她们患有巨头症和智力障碍。 他们表现出轻微的精神运动发育迟缓，并且在学校有严重的学习障碍。 畸形特征包括舟头畸形/长头畸形、下颌前突和尖下巴。 两人都在童年时期患上了乳糜泻和肾草酸盐结石，并在年轻时患上了抑郁症和精神病。 其他特征包括近视、散光、双侧和髌骨脱位伴扁平滑车。 1 名患者的脑部 MRI 显示脑部钙化，而另一名患者的脑部影像正常。 两人都没有癫痫发作或结节性硬化症的证据。

▼ 遗传

De Almeida 和 Debarros（1964） 观察到巨脑畸形病例中父母有血缘关系。

Capo-Chichi 等人报道的巨脑畸形在家庭中的遗传模式（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Capo-Chichi 等人有 2 名近亲兄弟姐妹，患有巨脑畸形和智力障碍（2013） 鉴定了 TBC1D7 基因中的纯合截短突变（612655.0001）。 该突变是通过纯合性作图结合外显子组测序发现的。 患者细胞没有显示出 TBC1D7 mRNA 或蛋白质，这与无义介导的 mRNA 衰减一致。 与对照相比，患者细胞表现出 mTORC1 复合物的组成型激活（参见 601231），这与 TBC1D7 发挥 mTORC1 上游调节因子的作用一致。

Alfaiz 等人在 2 名患有大头畸形和智力障碍的意大利姐妹中（2014） 鉴定了 TBC1D7 基因中的纯合截短突变（612655.0002）。 该突变是通过外显子组测序发现的。 在蛋白质印迹分析中，患者细胞未检测到 TBC1D7 蛋白，表明功能丧失。 TBC1D7 蛋白的丢失与 mTORC1 的激活相关，细胞研究表明自噬过程的启动延迟。

▼ 历史

Weil（1933） 描述了一名男性的案例，尸检时他的大脑（7 岁时）重 1,856 克。 中央前区不发达，骨骼肌组织和肾上腺髓质也是如此。 6岁之前智力发育正常。有一个兄弟头很大，但12岁时智力发育良好。