甲氨基转移酶环脱氨酶; FTCD

HGNC 批准的基因符号：FTCD

细胞遗传学位置：21q22.3 基因组坐标（GRCh38）：21:46,135,980-46,156,481（来自 NCBI）

▼ 描述

FTCD 基因编码一种双功能酶（5-亚氨基四氢叶酸：l-谷氨酸 N-亚氨基转移酶，EC 2.1.2.5；5-亚氨基四氢叶酸环脱氨酶：EC 4.3.1.4），该酶将 1-碳单位从亚氨基谷氨酸（组氨酸降解途径的代谢物）输送至叶酸池（Solans 等人总结，200） 0）。

▼ 克隆和表达

近 30% 的自身免疫性肝炎（AIH）患者（其会破坏肝实质）具有针对胞质 62-kD 肝抗原 LC1 的抗体。Lapierre 等人使用 AIH 患者血清筛选肝细胞系 cDNA 文库（1999）分离出编码 FTCD 的 cDNA。免疫印迹和 Ouchterlony 免疫扩散分析证实 FTCD 是 LC1 抗原。

Solans 等人通过 EST 数据库搜索和对肝脏 cDNA 文库进行 PCR，然后筛选肾脏 cDNA 文库（2000）分离出编码 FTCD 和几种剪接变体的 cDNA。推导的 541 个氨基酸的主要蛋白与猪蛋白有 85% 相同，并且包含多个 N-糖基化、N-肉豆蔻酰化和磷酸化位点。其他亚型有 572 和 495 个氨基酸。Northern 印迹分析揭示了成人和胎儿肝脏中 2.0-kb 转录本的表达，成人肝脏中还有 3.5-、7.5-和 8.0-kb 转录本的表达，以及肾脏和睾丸中较低水平的转录本。

▼ 基因功能

尽管甲氨蝶呤被广泛用作抗癌剂，但其高毒性常常导致其使用过早终止。为了鉴定调节癌细胞对甲氨蝶呤反应的基因，Kanarek 等人（2018）进行了基于 CRISPR-Cas9 的筛选。该筛选产生了 FTCD，它编码氨基酸组氨酸分解代谢所需的酶（甲酰亚胺酰基转移酶环脱氨酶），而此前并未将这一过程与甲氨蝶呤敏感性联系起来。在培养的癌细胞中，组氨酸降解途径中多个基因的消耗显着降低了对甲氨蝶呤的敏感性。从机制上讲，组氨酸分解代谢会耗尽细胞内的四氢叶酸库，这对甲氨蝶呤处理的细胞特别有害。此外，卡纳雷克等人（2018）发现组氨酸氨裂解酶（HAL; 609457）（组氨酸分解代谢中的限速酶）的表达与癌细胞系中的甲氨蝶呤敏感性以及患者的生存率相关。体内膳食补充组氨酸增加了组氨酸降解途径的通量，并增强了白血病异种移植物对甲氨蝶呤的敏感性。卡纳雷克等人（2018）的结论是，组氨酸降解途径显着影响癌细胞对甲氨蝶呤的敏感性，并且可以通过简单的饮食干预来提高甲氨蝶呤的疗效。体内膳食补充组氨酸增加了组氨酸降解途径的通量，并增强了白血病异种移植物对甲氨蝶呤的敏感性。卡纳雷克等人（2018）的结论是，组氨酸降解途径显着影响癌细胞对甲氨蝶呤的敏感性，并且可以通过简单的饮食干预来提高甲氨蝶呤的疗效。体内膳食补充组氨酸增加了组氨酸降解途径的通量，并增强了白血病异种移植物对甲氨蝶呤的敏感性。卡纳雷克等人（2018）的结论是，组氨酸降解途径显着影响癌细胞对甲氨蝶呤的敏感性，并且可以通过简单的饮食干预来提高甲氨蝶呤的疗效。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Solans 等人（2000）将 FTCD 基因定位到染色体 21q22.3。基因组序列分析将小鼠基因定位于10号染色体。

▼ 分子遗传学

Hilton 等人（2003）在 3 名假定的谷氨酸甲亚氨基转移酶缺乏症患者（229100）中发现了 FTCD 基因突变。两个同胞是 2 个错义突变的复合杂合子（R135C，606806.0001；R299P，606806.0002）。猪 FTCD 的诱变和在大肠杆菌中的表达表明，R135C 突变将亚氨基转移酶活性降低至野生型的 61%，而 R299P 突变将该活性降低至野生型的 57%。第三名患者为 1 bp 重复的半合子（c.990dupG；606806.0003），定量 PCR 表明另一个等位基因包含缺失。这是谷氨酸甲亚氨基转移酶缺乏症的分子缺陷的首次鉴定。

马宗达尔等人（2017）报告了来自 17 个家庭的 20 名患者患有谷氨酸甲亚氨基转移酶缺乏症，并通过桑格测序鉴定出 FTCD 基因双等位基因突变。18 名患者携带 c.990dupG 突变（606806.0003），其中 4 名患者携带纯合性突变，14 名患者携带复合杂合性突变（参见例如 606806.0004-606806.0006）。仅对 2 名同胞的父母进行了测序，发现他们是杂合子。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：

.0001 谷氨酸甲氨基转移酶缺乏症
FTCD，ARG135CYS
在 2 名患有谷氨酸甲氨基转移酶缺乏症的同胞中（229100），Hilton 等人（2003）证明了 FTCD 基因中 2 个错义突变的复合杂合性：c.403C-T，导致 arg135-to-cys（R135C）取代，和 c.896G-C，导致 arg299-to-pro（R299P; 606806.0002）取代。DNA 突变最初分别报道为 c.457C-T 和 c.940G-C，但在勘误表中进行了更正。

.0002 谷氨酸氨基转移酶缺乏症
FTCD，ARG299PRO
用于讨论 Hilton 等人在谷氨酸氨基转移酶缺乏症（229100）患者中发现的 FTCD 基因中的 arg299-to-pro（R299P）突变（2003），参见 606806.0001。

.0003 谷氨酸氨基转移酶缺乏症
FTCD，1-BP DUP，990G
对于谷氨酸氨基转移酶缺乏症（229100）患者，Hilton 等人（2003）在 FTCD 基因中发现半合子状态的 c.990dupG 突变，定量 PCR 表明另一个等位基因包含缺失。该突变最初报告为 1033insG，但已通过勘误进行更正。

Majumdar 等人在 20 名谷氨酸甲亚氨基转移酶缺乏症患者中，有 18 名患者（2017）在 4 名患者中鉴定出纯合状态的 c.990dupG 突变，在 14 名患者中鉴定出复合杂合状态的 c.990dupG 突变（参见例如 606806.0004-606806.0006）。复发性 c.990dupC 变体在 ExAC 数据库中的频率为 0.002。

.0004 谷氨酸氨基转移酶缺乏症
FTCD，LEU536TER
在 3 名谷氨酸氨基转移酶缺乏症患者中，Majumdar 等人（2017）鉴定了 FTCD 基因突变的复合杂合性：复发性 c.990dupG 突变（606806.0003）和 c.1607T-A 颠换，导致 leu536 到 ter（L536X）取代。L536X 变体在 ExAC 数据库中的频率为 0.0004。

.0005 谷氨酸氨基转移酶缺乏症
FTCD，ARG255TER
在患有谷氨酸氨基转移酶缺乏症的患者中，Majumdar 等人（2017）鉴定了 FTCD 基因突变的复合杂合性：复发性 c.990dupG 突变（606806.0003）和 c.763C-T 转变，导致 arg255 到 ter（R255X）取代。R255X 变体在 ExAC 数据库中的频率为 0.000008。

.0006 谷氨酸氨基转移酶缺乏症
FTCD，1-BP DUP，NT1366
在 2 名谷氨酸氨基转移酶缺乏症患者中，Majumdar 等人（2017）鉴定了 FTCD 基因突变的复合杂合性：复发性 c.990dupG 突变（606806.0003）和 1 bp 重复（c.1366dup），导致移码和过早终止密码子（Glu456GlyfsTer56）。c.1366dup 变体在 ExAC 数据库中的频率为 0.0001。