肌营养不良 - 肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，12; MDDGA12

• 沃克-沃伯格综合症或与 POMK 相关的肌肉-眼-脑疾病

▼ 描述

先天性肌营养不良-肌营养不良伴脑部和眼部异常（A 型）是一种常染色体隐性遗传疾病，先天性肌营养不良会导致生命早期肌肉无力以及脑部和眼部异常。它通常与精神运动发育迟缓和预期寿命缩短有关。该表型包括替代临床名称沃克-瓦尔堡综合征（WWS） 和肌眼脑疾病（MEB）。该疾病代表了由 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239） 糖基化缺陷引起的类似疾病表型谱中最严重的一端，统称为营养不良聚糖病（Stevens 等人总结，2013）。

有关 A 型肌营养不良-肌营养不良症的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 MDDGA1（236670）。

▼ 临床特征

Jae 等人（2013） 发现了一名非近亲结婚生下的女孩（家庭 40），她在怀孕后并发羊水过多而分娩。她的出生体重为3820克，头围为48厘米。脑部 MRI 显示三脑室积水，皮质非常薄，小脑半球和脑干受压，以及 Arnold-Chiari 畸形。她接受了脑室腹腔分流术。眼科评估显示双眼持续存在原发性玻璃体发育不全、右眼高度近视、左眼小眼球。孩子患有严重肌张力低下和肌无力，肌酸激酶水平为 7,000 U/L。17 个月时的 CT 扫描显示脑室扩张并伴有脑回，小脑和脑干发育不全。右眼晶状体显示白内障。18 个月时的肌肉活检显示肌营养不良，免疫组织化学显示存在 Merosin、肌营养不良蛋白以及 α、β 和 γ 肌聚糖。女孩在年仅3岁时就去世了。在这对夫妇第二次怀孕时，妊娠17周时的超声检查显示脑室扩大和枕部小脑膨出。妊娠在第 19 周时终止。尸检显示大脑异常，大脑镰和小脑幕缺失。双眼均患有皮质白内障和视网膜缺损。妊娠17周时超声检查显示脑室扩大和枕部小脑膨出。妊娠在第 19 周时终止。尸检显示大脑异常，大脑镰和小脑幕缺失。双眼均患有皮质白内障和视网膜缺损。妊娠17周时超声检查显示脑室扩大和枕部小脑膨出。妊娠在第 19 周时终止。尸检显示大脑异常，大脑镰和小脑幕缺失。双眼均患有皮质白内障和视网膜缺损。

冯·雷内塞等人（2014） 报道了 2 名近亲兄弟姐妹，患有进行性先天性肌营养不良症和严重的精神运动发育迟缓。报告发布时，患者年龄分别为 21 岁和 15 岁。两人均表现出严重的肌张力低下、喂养问题以及婴儿期精神运动发育迟缓。实验室研究显示血清肌酸激酶增加，肌肉活检显示营养不良性变化，缺乏α-肌营养不良聚糖，以及继发性肌松蛋白和结蛋白免疫染色减少。其他特征包括轻度感音神经性听力损失和视力下降的大眼睛。脑部 MRI 显示脑室周围区域髓鞘形成不足。两名患者都受到严重影响，需要轮椅以及日常生活需要的帮助。其中一名患有进行性小头畸形，另一人出现脊柱侧凸和通气不足综合征。冯·雷内塞等人（2014） 指出，他们患者的表型与 Jae 等人报道的有所不同（2013）。

迪科斯坦佐等人（2014） 报道了一名意大利男孩，其父母无关，MDDGA12 表现为 WWS。妊娠32周时产前超声检查发现巨头畸形和脑积水。34周剖宫产后，婴儿出现肌张力低下、右眼青光眼、双侧视网膜变性、严重双侧感音神经性听力损失。他的精神运动发育严重迟缓、癫痫发作、血清肌酸激酶升高，骨骼肌活检显示肌纤维缺失。脑部 MRI 显示鹅卵石无脑畸形、胼胝体发育不全和严重的小脑蚓部发育不全。孩子4岁时去世。

▼ 遗传

von Renesse等人报道的MDDGA12在家族中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Jae 等人在非近亲结婚夫妇所生的患有 MDDGA12 的儿童和胎儿中（2013） 鉴定了 SGK196 基因错义突变的复合杂合性（L137R, 615247.0001; Q258R, 615247.0002）。

在 2 名同胞中，由近亲父母所生，MDDGA12，von Renesse 等人（2014） 鉴定了 POMK 基因中的纯合截短突变（Q109X; 615247.0003）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的。

Di Costanzo 等人在一名患有 MDDGA12 的意大利男孩中进行了研究（2014） 鉴定了 2 个 POMK 突变的复合杂合性（c.286delT, 615247.0004 和 V302D, 615247.0005）。该患者是从 28 名具有类似严重肌聚​​糖病表型的患者中确定的。

▼ 动物模型

Di Costanzo 等人（2014） 发现斑马鱼胚胎中 pomk 基因的吗啡啉敲低会导致头部变小、眼睛发育延迟、尾巴变短、体节变粗、运动缺陷和死亡率增加。尾部肌肉分析显示营养不良特征和 DAG1 糖基化降低。