RAS 鸟苷酸释放蛋白 2; RASGRP2

钙和二酰甘油调节的鸟嘌呤核苷酸交换因子 I
CALDAG-GEFI
CDC25 样基因；CDC25L

HGNC 批准的基因符号：RASGRP2

细胞遗传学位置：11q13.1 基因组坐标（GRCh38）：11:64,726,910-64,745,480（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

通过筛选额叶皮质 cDNA 文库，Kawasaki 等人（1998）分离出编码RASGRP2的cDNA，他们将其命名为CALDAG-GEFI。推导的 609 个氨基酸蛋白具有 N 端 GEF 结构域、2 个串联重复的 EF 手钙结合基序和 C 端二酰基甘油/佛波醇酯结合结构域。Northern 印迹分析在大脑中检测到大约 2.5 kb 的转录本，并在纹状体中富集。免疫组织化学显示成年大鼠大脑中基底神经节丰富的分布模式。

Kedra等人通过对染色体11q13上PYGM基因（608455）周围106 kb的基因组序列进行分析，随后搜索序列数据库，（1997）鉴定了 RASGRP2 基因，他们将其称为 CDC25L。预测的 637 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 72 kD。Northern 印迹分析在多个组织中检测到中等丰度的 2.4 kb 转录本。

▼ 基因功能

Kawasaki 等（1998）发现用 RASGRP2 转染的细胞显示 GTP 结合的 RAP1A（179520）显着增加，而 Ras 蛋白没有激活（参见 HRAS；190020）。RASGRP2 的表达会降低 RasV12 对 ELK1 的激活（311040）。

▼ 基因结构

Kedra 等人（1997）确定 RASGRP2 基因跨度 17 kb，包含 17 个外显子。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Kedra 等人（1997）将 RASGRP2 基因定位到染色体 11q13。

▼ 分子遗传学

在 3 名近亲出生的同胞中，患有血小板型出血性疾病 18（BDPLT18；615888），Canault 等人（2014）鉴定出 RASGRP2 基因中的纯合突变（G248W; 605577.0001）。该突变是通过外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。体外功能研究表明，该突变导致RASGRP2功能缺陷，导致血小板内向外和外向内信号传导缺陷，并干扰血小板聚集和扩散。

▼ 动物模型

Bergmeier 等人（2007）发现 Rasgrp2 -/- 小鼠的中性粒细胞在 Rap1、Itgb1（135630）和 Itgb2（600065）激活方面表现出严重缺陷，同时保持正常的钙通量、脱粒和活性氧生成。Rasgrp2 -/- 中性粒细胞未能牢固地粘附到受刺激的小静脉上并迁移到炎症部位。粘附测定表明，作为反应激动剂，Rasgrp2 调节血小板中 Itgb1 和 Itgb3（173470）的激活。Rasgrp2 -/- 小鼠表现出对动脉血栓形成的完全抑制。伯格梅尔等人（2007）得出结论，Rasgrp2 -/- 小鼠具有白细胞和血小板功能缺陷的组合，类似于白细胞粘附缺陷 3（LAD3; 612840）患者的缺陷。

克里滕登等人（2010）表明 CalDAG-GEFI（RASGRP2）在小鼠亨廷顿病（HD; 143100）模型的纹状体中严重下调，并且在 HD 个体中下调。在 HD 的 R6/2 转基因小鼠模型中，具有最大突变亨廷顿蛋白（HTT; 613004）聚集的纹状体神经元具有最低水平的 CalDAG-GEFI。在 HD 的脑切片外植体模型中，CalDAG-GEFI 表达的敲低可将纹状体神经元从转染多聚谷氨酰胺扩展的 Htt 外显子 1 诱导的病理学中拯救出来。作者提出，HD 中 CalDAG-GEFI 的显着下调可能是减轻 HTT 诱导的退化的保护机制。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 出血性疾病，血小板型，18（1 个家族）
RASGRP2、GLY248TRP
Canault 等人在 3 名近亲兄弟姐妹中发现，患有血小板型出血性疾病 18（BDPLT18；615888）（2014）鉴定了 RASGRP2 基因外显子 8 中的纯合 c.742G-T 颠换，导致 CDC25 催化结构域中结构保守区域发生 gly248 至 trp（G248W）取代。该突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，根据千基因组计划和外显子组变异服务器数据库进行筛选，并与家族中的疾病分离。与对照组相比，转染该突变的患者血小板和 HEK293 细胞在响应低剂量的各种刺激（ADP 或 TRAP-6）时，RAP1B（179530）激活明显减少或缺失，这与受损的 CalDAG-GEFI 活性一致。患者血小板显示出纤维蛋白原结合减少、粘附力下降、与对照相比，遗传减少；这些缺陷可以通过表达野生型RASGRP2来弥补。由于 Rac1（602048） GTP 结合减少，该突变还损害了血小板在流动下形成血栓和正常扩散的能力。尽管这些研究支持整合素激活的替代途径的存在，但这些发现与由内而外的血小板信号传导受损是一致的。功能缺陷仅限于血小板和巨核细胞，白细胞没有变化。在没有临床出血的情况下，杂合子携带者的血小板在流动条件下表现出血小板粘附受损，这表明部分抑制 RASGRP2 催化结构域可能是预防血栓形成的治疗靶点。由于 Rac1（602048） GTP 结合减少，该突变还损害了血小板在流动下形成血栓和正常扩散的能力。尽管这些研究支持整合素激活的替代途径的存在，但这些发现与由内而外的血小板信号传导受损是一致的。功能缺陷仅限于血小板和巨核细胞，白细胞没有改变。在没有临床出血的情况下，杂合子携带者的血小板在流动条件下表现出血小板粘附受损，这表明部分抑制 RASGRP2 催化结构域可能是预防血栓形成的治疗靶点。由于 Rac1（602048） GTP 结合减少，该突变还损害了血小板在流动下形成血栓和正常扩散的能力。尽管这些研究支持整合素激活的替代途径的存在，但这些发现与由内而外的血小板信号传导受损是一致的。功能缺陷仅限于血小板和巨核细胞，白细胞没有变化。在没有临床出血的情况下，杂合子携带者的血小板在流动条件下表现出血小板粘附受损，这表明部分抑制 RASGRP2 催化结构域可能是预防血栓形成的治疗靶点。尽管这些研究支持整合素激活的替代途径的存在。功能缺陷仅限于血小板和巨核细胞，白细胞没有变化。在没有临床出血的情况下，杂合子携带者的血小板在流动条件下表现出血小板粘附受损，这表明部分抑制 RASGRP2 催化结构域可能是预防血栓形成的治疗靶点。尽管这些研究支持整合素激活的替代途径的存在。功能缺陷仅限于血小板和巨核细胞，白细胞没有变化。在没有临床出血的情况下，杂合子携带者的血小板在流动条件下表现出血小板粘附受损，这表明部分抑制 RASGRP2 催化结构域可能是预防血栓形成的治疗靶点。