血红蛋白，高海拔适应; HALAH

血红蛋白，高氧饱和度

▼ 描述

具有高海拔适应血红蛋白的个体可以在极度缺氧的条件下生存，而不会增加红细胞压积或发生红细胞增多症或真性红细胞增多症（Lorenzo 等人，2014 年总结）。

▼ 临床特征

比尔等人（2004）检验了这样的假设：具有高血红蛋白氧饱和度基因型的女性，因此生理性缺氧应激较少，比具有低氧饱和度基因型的女性具有更高的达尔文适应性。采集了西藏自治区海拔3800米至4200米的14个村庄905户居民的氧饱和度和家谱数据以及1749名妇女的生育史。分离分析证实了一个主要基因位点具有高氧饱和度水平的常染色体显性遗传模式，与平均值高出 10% 相关。使用氧饱和度基因型概率估计器来计算推断的氧饱和度基因座对 691 名女性子样本（20 至 59 ，仍与第一任丈夫结婚，怀孕风险最高的女性）的生育能力测量的影响。基因型概率估计量与妊娠或活产数量没有显着相关。高氧饱和度基因型的平均后代死亡率显着较低，为 0.48 例死亡，而低氧饱和度纯合子的平均后代死亡率为 2.53 例，因为婴儿死亡率较低。拥有 1 至 2 个高氧饱和度等位基因的藏族妇女的存活率较高。比尔等人。

▼ 分子遗传学

尽管动脉严重缺氧，高海拔藏族人仍保持正常的有氧代谢。西蒙森等人（2010）报道的全基因组扫描揭示了几个区域的正选择，这些区域含有其产物可能与高海拔适应有关的基因。作者使用了两个交叉标准来识别可能参与高海拔适应的基因：首先，由于其功能而选择了适应高海拔缺氧的先验候选基因。其次，他们进行了全基因组扫描，以确定在高海拔藏族人中显示出局部正选择的有力证据的区域。西蒙森等人（2010）在 31 名不相关的藏人样本中鉴定出最近受到强烈正选择（选择性扫描）的等位基因，这些人使用 Affymetrix 全基因组人类 SNP 6.0 阵列对 100 万个 SNP 进行了基因分型。这些个体没有表现出与邻近种群混合的证据。假定有利的单倍型 EGLN1（606425）和 PPARA（170998）均与血红蛋白浓度呈显着负相关（P 分别小于 0.002 和 0.0009）。全基因组回归分析显示没有过多的关联，也没有缺失的基因型。表型效应是显着的：任一基因座上每增加一个有利单倍型拷贝，血红蛋白浓度平均降低约 1.7 g/dl。这种影响大于高海拔藏族人已确定的约 1.1 g/dl 的性别差异。西蒙森等人（2010）认为 EGLN1 与血红蛋白浓度降低之间相关性的一个潜在解释在于 HIF 及其靶基因的调节。EGLN1 靶向 2 个 HIF-α（603348）蛋白，使其在常氧条件下降解，从而减少 HIF 调节靶标的转录，例如 EPO（133170），这是一种促红细胞生成素基因，其产物可诱导红细胞生成。尽管 PPARA 未被认为是高海拔适应的候选基因，但它确实与 HIF 通路的组成部分相互作用。小鼠缺氧期间 PPARA 的表达受到 HIF1 的抑制。西蒙森等人。

易等人（2010）对 50 个藏族外显子组进行了测序，涵盖了 92% 的人类基因的编码序列，每个人的平均覆盖度为 18 倍。确定了显示人群特异性等位基因频率变化的基因，这些基因代表了海拔适应的有力候选者。自然选择的最强信号来自内皮 PAS 结构域蛋白 1（EPAS1；603349），这是一种参与缺氧反应的转录因子。EPAS1 的一个 SNP 显示藏族和汉族样本之间存在 78% 的频率差异，代表了当时在任何人类基因中观察到的最快等位基因频率变化。该 SNP 与红细胞丰度的关联支持 EPAS1 在适应缺氧中的作用。

Pagani 等人使用靶向重测序（2012）对居住在海拔约 2,000 米的古村落中的 49 名不相关的达吉斯坦人进行了积极选择信号的 15 个高海拔候选基因，这些人来自阿瓦尔人、库巴奇人和拉克人这 3 个民族。在 Laks 中，重新发现了 HIF1A（rs11549465）内的非同义变异，已知该变异与氧代谢的改善有关。在 Kubachians 中，发现了位于 EGLN1 基因内保守内含子区域的 13 个 SNP 簇，显示出高度的群体分化。帕加尼等人（2012）指出，这些变异说明了不同种群的共同适应途径和达吉斯塔尼种群的特有特征，并证明了即使是轻度缺氧的环境也可能导致遗传适应。

洛伦佐等人（2014）鉴定了 EGLN1 基因外显子 1 顺式的 2 个错义变异（D4E 和 C127S；606425.0004），这些变异与藏族个体中的 HALAH 相关。该变异起源于大约 8000 年前的同一单倍型，在藏族个体中出现的频率超过 85%。体外功能研究表明，与野生型 EGLN1 相比，D4E/C127S 蛋白在较低氧张力下更有效地羟基化 HIF-α（参见，例如 EPAS1, 603349）亚基，从而导致 HIF 降解增加。该变异蛋白消除了缺氧引起的红细胞生成增强，为观察到的藏族人在高海拔地区免受红细胞增多症的保护提供了分子机制。研究结果与功能获得效应一致。

Lou等人利用120多个西藏样本的可用全基因组数据以及他们研究中开发的方法（2015）使用超过 100 万个探针的荧光强度信息重新分析了微阵列图像数据。作者在 90% 的藏族样本中发现了 EPAS1 下游 80 kb 处的 3.4 kb 藏族富集缺失（TED），但在全球 2,792 个样本中仅占 3%。大约 50% 的藏族样本是缺失纯合的；在世界范围内的任何样本中均未发现纯合性（p 小于 10（-15）），并且在欧洲或非洲人群中未发现缺失。卢等人（2015）在另外 70 个藏族样本和 182 个其他不同人群样本中使用长 PCR 和桑格测序进一步验证了这种 TED 缺失，并发现所有缺失携带者都具有相同的断点（chr2：46,694,276-46,697,683，GRCh37）。该缺失与 EPAS1 变异体存在强连锁不平衡（r（2） = 0.8），而 EPAS1 变异体与血红蛋白血液浓度降低相关。它也与疑似从丹尼索瓦人渗入的 5-SNP 基序处于完全连锁不平衡（Huerta-Sanchez 等人，2014），但 Lou 等人（2015）没有观察到丹尼索瓦人序列中的缺失。相应地，卢等人（2015）检测到删除的正选择足迹发生在 12,803（95% CI = 12,075-14,725）年前。对 7 名藏人进行的全基因组深度测序（大于 60 倍）证实了该缺失，但未能检测到具有可比模式的任何其他拷贝数变异。卢等人。